[發明專利]一種含有間氯苯胺類取代基的雙氨基氯代嘧啶類化合物、制備方法及其應用

在審

• 申請號: 201810728288.2
• 申請日: 2018-07-05
• 公開（公告）號: CN110467638A
• 公開（公告）日: 2019-11-19
• 發明（設計）人: 張強;馮守業;王中祥;徐占強;楊海龍;張宏波;周利凱
• 申請（專利權）人: 北京賽特明強醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07F9/6558
• 分類號: C07F9/6558;A61K31/675;A61P35/00;A61P35/02
• 代理公司: 11469 北京恩赫律師事務所
• 代理人: 劉守憲<國際申請>=<國際公布>=<進入

本發明的目的在于解決現有技術中激酶抑制劑藥物耐藥的問題，提供了一種含有間氯苯胺類取代基的雙氨基氯代嘧啶類化合物、制備方法及其應用，具體涉及式(I)所示化合物、其異構體、水合物、溶劑化物、其藥學上可接受的鹽及其前藥，其制備方法及其在制備作為激酶抑制劑的藥物中的應用。本發明化合物對突變型EGFR^T790M及EGFRC^797S激酶均具有良好的抑制活性，同時展示出對野生型EGFR激酶也具有適度的抑制活性。

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，涉及一種雙氨基取代的氯代嘧啶類化合物、制備方法及其應用。

背景技術

蛋白激酶是細胞生命活動重要的信號使者，可催化將ATP末端的γ-磷酸基團轉移至底物氨基酸殘基(絲氨酸、蘇氨酸、酪氨酸)中的羥基受體上，從而激活目標蛋白(JohnsonL.N.,and Lewis R.J.,Structural basis for control by phosphorylation,Cheminform,2001,101,2209.)。蛋白激酶參與了眾多的生理過程，包括細胞增殖、存活、凋亡、代謝、轉錄以及分化等(Adams J.A.,Kinetic and catalytic mechanisms of proteinkinases,Chemical reviews,2001,101,2271.)。在人體現有藥物靶點中，蛋白激酶家族成員占比高達10％(Santos R.,Ursu O.,Gaulton A.,et al.,A comprehensive map ofmolecular drug targets,Nature Reviews Drug Discovery,2017,16,19.)。

表皮生長因子受體(ErbB)酪氨酸激酶可通過多種途徑調節細胞增殖、遷移、分化、凋亡以及細胞移動。在多種形式的惡性腫瘤中，ErbB家族成員以及其部分配體通常過表達、擴增或突變，這使其成為重要的治療靶標。該家族蛋白激酶包括：ErbB1/EGFR/HER1、ErbB2/HER2、ErbB3/HER3和ErbB4/HER4。其中EGFR是開發非小細胞肺癌的重要靶點(DienstmannR.,et.al.,Personalizing Therapy with Targeted Agents in Non-Small Cell LungCancer,ONCOTARGET,2001,2(3),165.)。