[發明專利]一種還原及pH雙重響應性的納米膠束及其制備方法與應用

有效

• 申請號: 201810724456.0
• 申請日: 2018-07-04
• 公開（公告）號: CN108926531B
• 公開（公告）日: 2020-12-11
• 發明（設計）人: 李玉玲;卜樂然;張訶娜;杜百祥
• 申請（專利權）人: 江蘇師范大學
• 主分類號: A61K9/107
• 分類號: A61K9/107;A61K47/34;A61K31/704;A61P35/00
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一種還原及pH雙重響應性的納米膠束，具有親水殼和疏水內核，親水殼為聚惡唑啉，疏水內核為聚氨酯，其是由兩親性聚氨酯通過自組裝形成。兩親性聚氨酯的疏水鏈段為含有還原敏感的二硫鍵的聚氨酯，親水鏈段為具有pH響應性的聚惡唑啉。本發明的一種還原及pH雙重響應性的納米膠束作為藥物載體的應用，納米膠束作為藥物載體的應用的降解環境為細胞內的還原環境和酸性環境。本發明的一種還原及pH雙重響應性的納米膠束進入腫瘤細胞后，在細胞還原性條件和內涵體/溶酶體的酸性環境的雙重作用下快速降解，藥物被快速釋放出來，解決了藥物載體的藥物釋放緩慢，容易產生抗藥性的問題，提高了療效。

技術領域

本發明屬于化學合成及生物醫藥領域，具體一種還原及pH雙重響應性的納米膠束及其制備方法與應用。

背景技術

納米膠束可以通過增溶作用提高疏水性抗癌藥物在水溶液中的穩定性，能同時載成像染料和藥物，實現觀察治療效能的實時監控。載藥納米膠束可以通過被動靶向作用到達腫瘤部位，因而降低了疏水抗癌藥物在正常組織中的毒副作用，提高了藥物治療癌癥的效果。納米膠束的這些優異特性為癌癥化療提供了更有效的給藥方法。

兩親性聚合物通過自組裝形成的聚集體如納米粒子、納米膠束、聚合物囊泡等藥物載體雖然可延長藥物載體在體內的循環時間，增加藥物載體在腫瘤部位的蓄積，但往往不能有效地將包載的藥物釋放出來，從而降低了藥效。根據腫瘤細胞的細胞內環境，開發具有環境響應性(如pH、溫度、氧化還原等)的納米藥物載體，可以有效的提高藥物的釋放速率，減少藥物在體內的毒副作用，提高了抗癌藥的治療效果。生物醫用材料的生物相容性和生物可降解性能是臨床應用中需要考慮的重要因素，聚氨酯材料的生物相容性好，理化性質穩定,在生物醫學已有廣泛的應用，如心臟瓣膜、人造血管、人造導管等。

由于聚惡唑啉在酸性環境下具有溶脹的特性，使這種以聚惡唑啉作為親水段的兩親聚氨酯組裝的膠束具有pH響應性。這種特性使得聚氨酯載藥膠束在細胞的內涵體/溶酶體的酸性環境下(pH 5.0-5.5)可以迅速溶脹并釋放藥物。現有的單響應聚合物載藥膠束在24h內往往僅能釋放70％左右的抗癌藥(Yao,et al.RSC Adv.2016,6:9082-9089)，藥物載體緩慢和不完全釋放藥物導致腫瘤部位藥物濃度過低，抗腫瘤作用下降，甚至引起這種藥物的耐藥性。

發明內容

本發明的目的是提供一種還原及pH雙重響應性的納米膠束及其制備方法與應用，以解決兩親性共聚物通過自組裝形成藥物載體不能有效地將藥物釋放出來，導致藥效低的問題。

為實現上述目的，本發明的技術方案如下：

一種還原及pH雙重響應性的納米膠束，具有親水殼和疏水內核，其是由兩親性聚氨酯通過自組裝形成。兩親性聚氨酯的疏水鏈段為含有還原敏感的二硫鍵的聚氨酯，親水鏈段為具有pH響應性的聚惡唑啉。

進一步的，兩親性聚氨酯是聚惡唑啉-聚氨酯-聚惡唑啉，所述親水殼為聚惡唑啉，聚惡唑啉分子量為1500-10000Da，所述疏水內核為聚氨酯，聚氨酯的分子量為2000-50000Da。

上述兩親性聚氨酯的制備方法，于惰性氣氛中，末端為羥基的聚酯二醇與二異氰酸酯在有機溶劑中反應合成聚氨酯預聚體，之后在室溫條件下用聚惡唑啉封端得到最終產物。

進一步的，所述聚酯二醇為聚己內酯、聚碳酸酯或聚乳酸；所述二異氰酸酯為胱胺二異氰酸酯CDI、L-賴氨酸乙酯二異氰酸酯LDI或六亞甲基二異氰酸酯HDI。

進一步的，還包括所述聚惡唑啉的制備：于惰性氣氛中，對甲苯磺酸甲酯開環聚合2-乙基-2-惡唑啉得到所述聚惡唑啉。

上述一種還原及pH雙重響應性的納米膠束的制備方法：將所述兩親性聚氨酯先溶在有機溶劑中，在室溫攪拌條件下滴入二次水，通過自組裝形成以聚惡唑啉為親水殼，聚氨酯為疏水內核的納米膠束。

上述一種還原及pH雙重響應性的納米膠束作為藥物載體的應用。