[發明專利]一種成骨靶向肽修飾的查爾酮衍生物及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 201810715821.1
• 申請日: 2018-07-03
• 公開（公告）號: CN110669106B
• 公開（公告）日: 2021-08-24
• 發明（設計）人: 劉振麗;張保亭;梁超;黨蕾;呂誠
• 申請（專利權）人: 北京和理咨詢有限公司
• 主分類號: C07K7/08
• 分類號: C07K7/08;A61P19/10
• 代理公司: 北京市隆安律師事務所 11323
• 代理人: 劉東方

本發明涉及醫藥領域，具體公開了一種促進骨質疏松特定人群骨形成的成骨靶向肽修飾的查爾酮衍生物及其制備方法和應用，成骨靶向肽修飾的查爾酮衍生物其結構式如下：所述成骨靶向肽修飾的查爾酮衍生物制備方法如下：將室溫條件下將2?(4?含苯氧基的肉桂酰)醋酸、縮合劑和催化劑溶于有機溶劑中，加入(DSS)₆多肽反應，反應結束后進行分離、純化即得。本發明骨靶向肽修飾的查爾酮衍生物可有效促進特定人群的骨質疏松患者骨形成，還具有很好的成骨細胞靶向性、比較好的水溶性和安全性；在制備治療促進骨質疏松特定人群骨形成藥物方面有廣闊的應用前景。

技術領域

本發明涉及醫藥領域，具體涉及一種促進骨質疏松特定人群骨形成的 成骨靶向肽修飾的查爾酮衍生物以及制備方法和應用。

背景技術

骨質疏松癥居我國常見慢性病第四位，也是中老年最常見的骨骼疾病。 目前我國60歲以上的人口約1.73億，是世界上老年人口絕對數量最多的國 家。60歲以上的人群中骨質疏松癥的患病率明顯增高，女性尤為突出。從 患者角度來看，骨質疏松癥大大提高了骨折的風險，及伴隨而來的行動不 便和生活無法自理將大大降低患者生活質量。同時骨質疏松癥所致髖部或 脊柱骨折使患者1年內死亡率增加高達20％。

到目前為止，僅有少數藥物通過促骨形成治療老年骨質疏松，但長期 使用這些藥物會產生副作用。開發具促老年骨質疏松病患骨形成而副作用 較少的藥物一直是現在醫藥領域的一個重要方向。骨形態發生蛋白-2 (BMP-2)是公認的成骨細胞轉化促進因子，具有較強的促進骨形成作用。 但是臨床研究發現，部分老年骨質疏松病患對重組BMP-2的治療無明顯響 應。

發明人通過對脊柱融合術后獲得的老年骨質疏松病患的骨標本進行檢 測，發現骨內BMP-2蛋白表達和Smurf1活性(通過Smurf1-Smad1復合體 含量顯示)有所不同，根據這兩種指標將病患分為兩種分型，骨內BMP-2 低表達同時Smurf1活性正常，及骨內BMP-2正常表達同時Smurf1高活性。 同時，發明人發現骨內BMP-2正常表達同時Smurf1高活性的老年骨質疏松 病患對重組BMP-2治療無明顯響應。

該臨床現象在老年骨質疏松動物模型中也同樣存在。去勢誘導的老年 骨質疏松小鼠模型會自發形成上述兩種分型。骨內BMP-2正常表達同時 Smurf1高活性的老年骨質疏松小鼠對重組BMP-2治療也無明顯響應。從該 分型分選出的成骨細胞對重組BMP-2治療也無明顯響應。但重組BMP-2 聯合Smurf1siRNA治療后，該分型小鼠分選出的成骨細胞對聯合治療有明 顯響應。聯合治療后，細胞中p-Smad1水平、骨鈣素mRNA表達、堿性磷 酸酶的積累升高以及鈣結節增多。上述數據提示，骨內BMP-2正常表達同 時Smurf1高活性病患和小鼠的成骨細胞對重組BMP-2單獨治療無明顯響應 是由于骨內成骨細胞BMP-2下游的拮抗分子Smurf1活性增高，形成大量的 Smurf1-Smad1復合體，阻斷BMP-Smad信號通路從而抑制成骨細胞骨形成。

六個天門冬氨酸-絲氨酸-絲氨酸多肽重復序列(DSS)₆具有良好的成骨 細胞靶向作用，同時可增強先導化合物的水溶性。

CN102824647A公開了一種基于小核酸藥物成骨治療的骨靶向遞送系 統及其制備方法，該發明中BMP-2是治療老年骨質疏松的常規藥物，但是 臨床上有部分病患對BMP-2治療不響應，對這部分患者不起治療作用，因 此有必要開發一種針對這些特定人群患者治療的藥物。

目前還尚未發現將查爾酮衍生物2-(4-含苯氧基的肉桂酰)醋酸與(DSS)₆相偶聯，生成成骨靶向肽修飾的查爾酮衍生物，以進行查爾酮衍生物2-(4- 含苯氧基的肉桂酰)醋酸的成骨細胞靶向遞送、從而實現對特定人群骨質疏 松患者的相關報道。

發明內容