[發明專利]一種分析碳酸司維拉姆原料藥中潛在基因毒性雜質的方法

有效

• 申請號: 201810695003.X
• 申請日: 2018-06-29
• 公開（公告）號: CN110658287B
• 公開（公告）日: 2022-04-26
• 發明（設計）人: 裴欣宇;馬迪;劉亞敬
• 申請（專利權）人: 江蘇海悅康醫藥科技有限公司
• 主分類號: G01N30/06
• 分類號: G01N30/06;G01N30/60;G01N30/68
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本發明公開了一種分析碳酸司維拉姆原料藥中潛在基因毒性雜質的方法，具體步驟如下：步驟一，將碳酸司維拉姆原料藥用含有內標物的乙腈稀釋成為懸浮液，渦旋、離心、過濾，取濾液作為試品溶液；步驟二，采用DB?624的毛細管柱，毛細管柱流速0.8ml/min~1.2ml/min，毛細管柱的溫度為35℃~85℃，進樣口溫度為190℃~210℃，FID的溫度為250℃，進行升溫，進試品溶液1μl~4μl，即對碳酸司維拉姆中潛在基因毒性雜質的含量進行測定。本發明的方法靈敏度好，快速簡便，準確度高，穩定性和重現性好，適用于碳酸司維拉姆原料藥中2?氯丙烷、環氧氯丙烷、環氧丙醇、1.3?二氯?2?丙醇、2.3?二氯?1?丙醇的含量測定，有利于藥品的質量控制。

技術領域

本發明涉及藥物領域，具體是一種分析碳酸司維拉姆原料藥中潛在基因毒性雜質的方法。

背景技術

碳酸司維拉姆用于控制正在接受透析治療的慢性腎臟病（CKD）成人患者的高磷血癥，是一種大小不等的高度交聯聚合物，不會被人體吸收，不含金屬及鈣，分子中攜帶多個胺基，由一個碳原子與聚合物骨架連接，這些胺基在腸道內質子化，并以離子交換和氫鍵與磷酸分子結合，控制患者的血清磷水平。

基因毒性雜質（遺傳毒性雜質，GTI）能夠直接或間接損傷細胞DNA，產生基因突變或體內誘變，具有致癌傾向。潛在基因毒性雜質（PGI）在結構上與基因毒性雜質類似，其特點是在很低濃度時即可造成人體遺傳物質的損傷，導致基因突變，促進腫瘤發生，因其毒性較強，對藥物的安全性產生強烈的影響，近年來也發生過藥物中過量基因毒性雜質殘留而引起較大醫療事故，藥品被強行召回的事件。各國的法規機構如ICH、FDA、EMA等都對基因毒性雜質有了更明確的要求，越來越多的藥企在藥物研發過程中加重對基因毒性雜質的控制與檢測。

碳酸司維拉姆由于日攝入量較大，故其潛在基因毒性雜質需控制在較低的限度以下。而碳酸司維拉姆進口注冊標準及USP方法僅對原料藥中環氧氯丙烷進行分析研究，且靈敏度較低，對潛在基因毒性雜質研究并不全面。以上分析方法不能良好的分離2-氯丙烷、環氧氯丙烷、環氧丙醇、1.3-二氯-2-丙醇、2.3-二氯-1-丙醇五種溶劑，靈敏度較低，與碳酸司維拉姆原料藥中的未知溶劑不能很好的分離，這就為藥物生產者帶來了困擾。

發明內容

本發明的目的在于提供一種分析碳酸司維拉姆原料藥中潛在基因毒性雜質的方法，以解決上述背景技術中提出的問題。

為實現上述目的，本發明提供如下技術方案：

一種分析碳酸司維拉姆原料藥中潛在基因毒性雜質的方法，具體步驟如下：

步驟一，將碳酸司維拉姆原料藥用含有內標物的乙腈稀釋成為每1ml中含碳酸司維拉姆1g的懸浮液，渦旋、離心、過濾，取濾液作為試品溶液；

步驟二，采用氰丙基苯基以及二甲基硅氧烷的混合物作為固定相的毛細管柱，氰丙基苯基以及二甲基硅氧烷的質量之比為3:47，毛細管柱流速0.8ml/min ~1.2ml/min，毛細管柱的溫度為35℃~85℃，進樣口溫度為190℃~210℃，氫火焰離子化檢測器（FID）的溫度為250℃，進行升溫，采用不分流、分流比為1:1、分流比為2：1或者分流比為3:1，進試品溶液1μl ~4μl，即對碳酸司維拉姆中潛在基因毒性雜質2-氯丙烷、環氧氯丙烷、環氧丙醇、1.3-二氯-2-丙醇、2.3-二氯-1-丙醇的含量進行測定。

作為本發明進一步的方案：乙腈中的內標物為十二烷，每1ml乙腈中含1μg十二烷。

作為本發明進一步的方案：碳酸司維拉姆原料藥的粒度過100目篩。

作為本發明進一步的方案：渦旋時間為30s，離心的轉速為3200rpm，離心的時間為5min，過濾為將離心后的上清液倒入2ml注射器中，過0.45μmPTFE材質的濾頭。

作為本發明進一步的方案：毛細管柱的規格為30m*0.32mm*1.8μm。