[發明專利]酪氨酸酶抑制劑及其制備方法與用途

有效

• 申請號: 201810693660.0
• 申請日: 2018-06-29
• 公開（公告）號: CN108929271B
• 公開（公告）日: 2021-08-31
• 發明（設計）人: 孫昊鵬;莫俊;陳瑤;馮鋒
• 申請（專利權）人: 中國藥科大學
• 主分類號: C07D231/14
• 分類號: C07D231/14;C07D405/12;C07D401/12;A61P17/00;A61P35/00;A61K31/415;A61K31/4155;A61K31/4439;A61P43/00
• 代理公司: 南京蘇科專利代理有限責任公司 32102
• 代理人: 孫立冰

本發明屬于醫藥領域，涉及一類酪氨酸酶抑制劑(I)及其制備方法，具體涉及2,4?二羥基苯酚?吡唑?苯胺結構類化合物，藥效學試驗證明，本發明的化合物通過抑制酪氨酸酶活性而具有抗黑色素生成的作用，可用于預防或治療黑色素過表達疾病的藥物。

技術領域

本發明屬于醫藥領域，涉及一類酪氨酸酶抑制劑及其制備方法，具體涉及2,4-二羥基苯酚-吡唑-苯胺結構類化合物，通過抑制酪氨酸酶活性而具有抗黑色素生成作用。

背景技術

酪氨酸酶(Tyrosinase，EC.1.14.18.1)是一種含酮的金屬酶，同時兼有單酚酶和二酚酶生物活性，廣泛分布于動、植物和微生物中。在動物、微生物中多被稱為酪氨酸酶，在植物中多被稱為多酚氧化酶。酪氨酸酶是黑色素生成過程中的關鍵酶，直接抑制酪氨酸酶的催化活性可以阻止黑色素的合成，因此抑制酪氨酸酶有希望作為治療與黑色素過度表達相關的疾病，如雀斑、老年斑、黃褐斑、炎癥后黑皮病、日光性著色斑，同時與治療癌癥疾病相關。酪氨酸酶也參與神經黑色素的生成，氧化多巴成為多巴醌，而多巴醌過表達可以造成神經細胞損傷和死亡，這表明酪氨酸酶也與神經退行性疾病有關，如帕金森病和亨延頓病等。酪氨酸酶也參與農產品蔬菜水果的褐變反應，酪氨酸酶抑制劑也可以用作食品保鮮劑。同時也可以作為生物殺蟲劑應用農業抗蟲領域。綜上所述，酪氨酸酶抑制劑在美容保健、疾病治療、蟲害防治、食品保鮮等領域有著廣泛的應用前景。

對酪氨酸酶及抑制劑的研究涉及生物、醫學、農學、化學、藥學等多個學科和領域，尋求新的酪氨酸酶抑制劑是藥物化學家和食品科學家高度關注的研究課題之一。目前酪氨酸酶抑制劑被主要用于美白化妝品中。有許多廣為人知的酪氨酸酶抑制劑，例如曲酸、熊果苷、氫醌、維生素C、鞣花酸及壬二酸等。由于這些酪氨酸酶抑制劑具有一些安全性問題，限制了它們的使用。因此，研究安全、高效、價格低廉、具有我國自主知識產權的酪氨酸酶抑制劑是迫切需要的。

發明內容

本發明公開了一類通式(I)的化合物，藥效學試驗證明本發明的化合物具有酪氨酸酶抑制活性，可用于預防或治療黑色素過度表達相關疾病。

本發明化合物結構式如下：

其中R代表其中R₁代表任意取代的羥基、鹵素、C₁～C₄烷基、鹵素取代的C₁～C₄烷基、C₁～C₄烷氧基、氰基、磺酸基、硝基或-NR₂R₃，R₂、R₃各自獨立地代表氫或C₁～C₃烷基；其中R₄代表任意取代的鹵素、C₁～C₄烷基、C₁～C₄烷氧基、硝基，氰基或羥基；R₅代表任意取代的鹵素、C₁～C₄烷基、C₁～C₄烷氧基、硝基、氰基或羥基。

其中R₁優選代表任意取代的氟、氯、溴、甲基、三氟甲基、甲氧基、氰基、硝基或-NR₂R₃；R₂、R₃獨立的選自氫、甲基或乙基。

R₄優選代表任意取代的氟、氯、溴、甲基、甲氧基、氰基或羥基。

R₅優選代表任意取代的氟、氯、溴、甲基、甲氧基、氰基或羥基。

本發明更優選下列任一結構的化合物：

3-(2,4-二羥基苯基)-N-苯基-1H-吡唑-5-甲酰胺；

3-(2,4-二羥基苯基)-N-(鄰-甲苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺；