[發明專利]一種殺菌劑中間體的合成方法

在審

• 申請號: 201810676498.1
• 申請日: 2018-06-27
• 公開（公告）號: CN110642783A
• 公開（公告）日: 2020-01-03
• 發明（設計）人: 王存亮;許靈艷;嚴學文;黃煥軍;王小橋
• 申請（專利權）人: 黃煥軍
• 主分類號: C07D215/227
• 分類號: C07D215/227
• 代理公司: 42109 黃石市三益專利商標事務所
• 代理人: 饒卓識

本發明公開了一種殺菌劑中間體的合成方法，包括以下步驟：將丙二酸二乙酯加入一定量的苯胺中氨解，氨解后得到的N1,N3?二苯基丙二酰胺加入多聚磷酸中環合，反應完畢后精制得到4?羥基喹啉?2(1H)?酮經過胺甲基化反應后得到3?[(苯基氨基)亞甲基]?喹啉?2,4(1H,3H)?二酮，3?[(苯基氨基)亞甲基]?喹啉?2,4(1H,3H)?二酮經過氯化水解得到粗品，再經過甲苯打漿即得；本發明原料易得且成本廉價，操作簡單，收率高，適合企業化生產。

技術領域

本發明屬于醫藥合成領域，具體是一種殺菌劑中間體的合成方法。

背景技術

4-氯-2-氧代-1,2-二氫喹啉-3-甲醛是合成殺菌劑、抗真菌活性化合物、安吖啶類抗腫瘤活性化合物和免疫調節藥物的關鍵中間體。近年來經4-氯-2-氧代-1,2-二氫喹啉-3-甲醛中間體合成的殺菌劑頗受研究者的關注，如吡唑并喹啉類化合物對大腸桿菌和金黃色葡萄球菌表現出較好的抑制活性。目前國內未見其合成報道，是本技術領域亟待解決的問題。

發明內容

本發明的目的就是要提供一種原料易得且成本廉價，操作簡單，收率高的殺菌劑中間體的合成方法。

本發明是通過以下技術方案實現的：

本發明包括以下步驟：

（1）、將丙二酸二乙酯加入一定量的苯胺中加熱回流7 h，冷卻至室溫，析出固體，抽濾，用少量醋酸乙酯洗滌濾餅，得白色固體，干燥后得產品N1, N3-二苯基丙二酰胺；

（2）、將步驟（1）得到的N1, N3-二苯基丙二酰胺加入到定量多聚磷酸中升溫至130 ℃反應6 h，然后冷卻至室溫，向反應液中倒入300 mL冰水，攪拌1 h，抽濾，得黃綠色固體粗品，將固體溶解于220 mL 10%氫氧化鈉水溶液中，抽濾去除不溶固體，用10%鹽酸調pH至5，析出固體，抽濾，干燥，得白色固體 4-羥基喹啉-2(1H)-酮；

（3）、將步驟（2）得到的4-羥基喹啉-2(1H)-酮、乙二醇、原甲酸三乙酯和苯胺投入反應升溫到160 ℃，反應2.5 h后停止反應，靜置，抽濾，用少量乙醇洗滌濾餅后干燥，得淡黃色固體3-[(苯基氨基)亞甲基]-喹啉-2,4(1H, 3H)-二酮；

（4）、將步驟（3）得到的3-[(苯基氨基)亞甲基]-喹啉-2,4(1H, 3H)-二酮加入DMF中溶解，溫度降到5℃以下后滴加三氯氧磷，室溫反應12 h后停止反應，將反應液倒入冰水中，攪拌30 min后抽濾，干燥，得粗品，粗品用甲苯打漿后抽濾，烘干，得4-氯-2-氧代-1,2-二氫喹啉-3-甲醛。

本發明原料易得且成本廉價，操作簡單，收率高，高達65％，適合企業化生產。

具體實施方式

本實施例包括以下步驟：

（1）、將丙二酸二乙酯加入一定量的苯胺中加熱回流7 h，冷卻至室溫，析出固體，抽濾，用少量醋酸乙酯洗滌濾餅，得白色固體，干燥后得產品N1, N3-二苯基丙二酰胺；

（2）、將步驟（1）得到的N1, N3-二苯基丙二酰胺加入到定量多聚磷酸中升溫至130 ℃反應6 h，然后冷卻至室溫，向反應液中倒入300 mL冰水，攪拌1 h，抽濾，得黃綠色固體粗品，將固體溶解于220 mL 10%氫氧化鈉水溶液中，抽濾去除不溶固體，用10%鹽酸調pH至5，析出固體，抽濾，干燥，得白色固體 4-羥基喹啉-2(1H)-酮；

（3）、將步驟（2）得到的4-羥基喹啉-2(1H)-酮、乙二醇、原甲酸三乙酯和苯胺投入反應升溫到160 ℃，反應2.5 h后停止反應，靜置，抽濾，用少量乙醇洗滌濾餅后干燥，得淡黃色固體3-[(苯基氨基)亞甲基]-喹啉-2,4(1H, 3H)-二酮；

（4）、將步驟（3）得到的3-[(苯基氨基)亞甲基]-喹啉-2,4(1H, 3H)-二酮加入DMF中溶解，溫度降到5℃以下后滴加三氯氧磷，室溫反應12 h后停止反應，將反應液倒入冰水中，攪拌30 min后抽濾，干燥，得粗品，粗品用甲苯打漿后抽濾，烘干，得4-氯-2-氧代-1,2-二氫喹啉-3-甲醛。