[發明專利]一種多臂型PEG化阿立哌唑衍生物及其制備

在審

• 申請號: 201810674125.0
• 申請日: 2018-06-26
• 公開（公告）號: CN108904815A
• 公開（公告）日: 2018-11-30
• 發明（設計）人: 張安林;鄧澤平;成佳
• 申請（專利權）人: 湖南華騰制藥有限公司
• 主分類號: A61K47/60
• 分類號: A61K47/60;A61K31/496;A61P25/18;C08G65/333
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本發明利用多臂PEG無毒、易于結合的特性，分別把四臂PEG，六臂PEG和八臂PEG與阿立哌唑連接起來。多臂PEG固載的阿立哌唑的前藥不僅具有良好的水溶性，最重要的特征在一條多臂PEG鏈能夠與多個阿立哌唑殘基相連，藥物的固載率大大提高，并且它大大延長了藥物的半衰期，使其在血漿中的存在時間顯著增加，從而提高療效。

技術領域

本發明涉及醫藥合成領域，具體涉及一種多臂型PEG化阿立哌唑衍生物及其制備方法 及其在制備抗精神病藥物中的應用。

背景技術

阿立哌唑(aripiprazole)是臨床上常用的抗精神病藥物，它作為第二代非典型抗精神 病藥物，是喹啉酮類藥物的一種衍生產物，目前有觀點將阿立哌唑視為第三代抗精神病藥 物，原因是阿立哌唑不僅阻斷腦內多巴胺(DA)受體，同時也是五羥色胺(5-HT)系統的穩定劑。阿立哌唑用于精神分裂癥的治療時具備獨特的藥理學特性，臨床療效顯著，對陽性癥狀及陰性癥狀均有明顯改善，且使用阿立哌唑的不良反應發生率低，從而提高了患者的藥物依從性。隨著阿立哌唑越來越廣泛的使用，越來越多的研究提到了，對于首次發病的精神分裂癥患者，阿立哌唑不僅能有效改善傳統意義上的陽性癥狀及能陰性癥狀，同時也能改善患者的認知功能。專利CN107049932A將磷脂、司盤、阿立哌唑、不同濃度的乙 醇溶液制備成磷脂司盤緩釋制劑。CN 107213136A公開一種長效緩釋藥物制劑，將25～60％ 的水難溶性或微溶性藥物阿立哌唑和40-75％的聚乙二醇物理混合。但是，其緩釋方案都 是以阿立哌唑為有效成分，與其他化學物質諸如磷脂，司盤，聚乙二醇等為輔料的物理混 合形式存在，沒有涉及到阿立哌唑與其他輔料的直接以化學鍵的形式的結合。物理混合顯 示出緩釋作用不明顯，無法實現精準可控的緩釋效果。

聚乙二醇(polyethylene glycol，PEG)是由環氧乙烷與水或乙二醇逐步發生加成聚 合而得到的一類分子量較低的水溶性聚醚。小分子量的低聚聚乙二醇為無色、無臭有吸濕 性的粘稠液體，分子中既有醚鏈，又有羥基，故具有獨特的溶解性能，生物相容性好，在醫藥、材料和工程等領域具有很重要的應用前景。而普通的直鏈PEG只有兩個末端修飾基團，與小分子藥物進行連接時，故載量很有限，而多臂型的PEG具有超過2個可修飾的末 端。多臂PEG鏈能夠與多個藥物相連，藥物的固載率大大提高。

發明內容

為了解決上述問題，本發明利用多臂PEG無毒、易于結合的特性，分別把四臂PEG，六臂PEG和多臂PEG與阿立哌唑連接起來。PEG與阿立哌唑是以明確的化學鍵形式結合起來，結合位點明確。并且采用己二酸酐與阿立哌唑相連的形式極大改善了阿立哌唑的溶解性。且在一條多臂PEG鏈能夠與多個阿立哌唑殘基相連，藥物的固載率大大提高，大大延 長了藥物的半衰期，使其在血漿中的存在時間顯著增加，從而提高療效。

一種多臂PEG化阿立哌唑衍生物，其結構式為：

，其中，n為分支數，n為1-3的整數。m為多臂PEG中每一條臂上單體單元(-OCH2CH2-) 的平均個數，m為24-250的整數。

進一步的，所述多臂PEG化阿立哌唑衍生物具有以下結構：

即，4Arm-PEGm-阿立哌唑-IV結構式如下

6Arm-PEGm-阿立哌唑-IV結構式如下：

8Arm-PEGm-阿立哌唑-IV結構式如下：

其中，m為多臂PEG中每一條臂上單體單元(-OCH2CH2-)的平均個數，m為24-250的整 數。

進一步的，其合成路線如圖1,