[發(fā)明專利]一種腫瘤靶向近紅外熒光顯像劑的設(shè)計(jì)、合成及應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201810674121.2
• 申請(qǐng)日: 2018-06-26
• 公開（公告）號(hào): CN108721649B
• 公開（公告）日: 2021-12-07
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 馬丁;奚玲;李飛;周穎
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 武漢凱德維斯生物技術(shù)有限公司
• 主分類號(hào): A61K49/00
• 分類號(hào): A61K49/00
• 代理公司: 北京君有知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 11630
• 代理人: 夏娟娟

本發(fā)明涉及一種腫瘤靶向近紅外熒光顯像劑的設(shè)計(jì)、合成及應(yīng)用，其結(jié)構(gòu)式為ICG?OSu?(PEG)n?G(CGNVVRQGC)，其中ICG為近紅外熒光顯像劑吲哚菁綠，ICG?OSu為磺酸基吲哚菁綠活化脂，是ICG的氨基反應(yīng)性衍生物，G(CGNVVRQGC)為腫瘤靶向環(huán)狀多肽TMTP1，為羧基反應(yīng)性，兩者通過聚乙二醇(PEG)橋接，其中n為2到20的整數(shù)。本發(fā)明提供的一種新型的腫瘤靶向的分子顯像劑，極大地提高了ICG顯像宮頸癌、乳腺癌病灶及其淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶的特異性，對(duì)以后臨床上診斷宮頸癌、乳腺癌以及應(yīng)用熒光腔鏡清除腫瘤淋巴結(jié)提供良好指示。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及醫(yī)學(xué)影像學(xué)顯像技術(shù)領(lǐng)域，特別是在熒光腔鏡下惡性腫瘤的精準(zhǔn)切除手術(shù)。

背景技術(shù)

惡性腫瘤已成為威脅人類健康的首要疾病，2010年我國居民每死亡5人中，即有1人死于癌癥，預(yù)計(jì)到2020年每年將有2000萬起新的癌癥病例，而癌癥患者死亡人數(shù)將突破1000萬人。現(xiàn)在實(shí)體腫瘤患者治療方式仍以手術(shù)切除為主，輔以化療、放療和分子靶向治療。而癌癥患者的治療關(guān)鍵是早發(fā)現(xiàn)、早干預(yù)。影像學(xué)檢查CT/MR/PET/B 超和實(shí)驗(yàn)室檢查已經(jīng)成為臨床醫(yī)生診斷早期腫瘤的依據(jù)，但是現(xiàn)有的診斷方法特異度及敏感度仍有不足之處，研究者們?nèi)栽谂ρ邪l(fā)特異的診斷方法指導(dǎo)臨床診療決策。譬如宮頸癌患者標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)治療需清掃盆腔淋巴結(jié)，但如果研發(fā)出一種特異性診斷方法決定宮頸癌患者是否有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或者有哪幾個(gè)淋巴結(jié)是有腫瘤轉(zhuǎn)移的，將減少不必要的盆腔淋巴結(jié)清掃。

在專利號(hào)為2007101878437的申請(qǐng)中，我們發(fā)明了一種特異性靶向腫瘤及其轉(zhuǎn)移灶的導(dǎo)向性多肽，命名為TMTP1。TMTP1是利用細(xì)菌鞭毛肽庫展示技術(shù)高轉(zhuǎn)移前列腺癌細(xì)胞系PC-3M-1E8和不轉(zhuǎn)移前列腺癌細(xì)胞系PC-3M-2B4進(jìn)行四輪正負(fù)篩選，免疫熒光法體外驗(yàn)證特異地與PC-3M-1E8細(xì)胞親和的細(xì)菌克隆獲得重復(fù)性序列(NVVRQ)，我們對(duì)多肽序列進(jìn)行改造，改造為G(CGNVVRQGC)二硫鍵成環(huán)，以增加其在體內(nèi)的穩(wěn)定性。體外實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證TMTP1對(duì)高轉(zhuǎn)移腫瘤細(xì)胞有高親和性而對(duì)低轉(zhuǎn)移腫瘤細(xì)胞低親和性。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證TMTP1能夠靶向于高轉(zhuǎn)移腫瘤的原發(fā)灶及微轉(zhuǎn)移灶。在專利號(hào)為2012103403857、 2012103658343、2013103540685的申請(qǐng)中，我們將TMTP1分別連接抗菌肽(TMTP1-KLA)、白喉毒素(DT390-triTMTP1)及放射性核素 (^(99m)TC-HYNIC/EDDA-TMTP1)，發(fā)現(xiàn)TMTP1能夠攜帶相應(yīng)的制劑，靶向地到達(dá)腫瘤部位，達(dá)到治療腫瘤或者顯像腫瘤的效果。

分子診斷已成為許多惡性腫瘤靶向治療及預(yù)后判斷的主要指標(biāo)，如乳腺癌HER2，ER和PgR2陽性的病人可以選擇赫塞丁Trastuzumab 及雌激素受體拮抗劑等。腫瘤血管VEGFreceptor如果表達(dá)陽性，可以選擇貝伐單抗抑制血管生成。奧曲肽和RGD多肽是目前臨床應(yīng)用最經(jīng)典的分子診斷及治療的多肽。^(99m)TC-EDDA/HYNIC-TOC那能夠很好的診斷神經(jīng)分泌型腫瘤如胰腺癌、腦膠質(zhì)瘤等，[18F]Galacto-RGD能夠?qū)π律苣芰?qiáng)的腫瘤進(jìn)行診斷。

吲哚菁綠(Indocyanine Green,ICG)，是一種高靈敏近紅外熒光素，其已經(jīng)被美國FDA批準(zhǔn)用于臨床。其安全性較高，且已有基于 ICG開發(fā)的熒光腹腔鏡應(yīng)用于臨床。ICG靜脈注射至人體后，98％-99％的ICG與血漿高分子蛋白(如白蛋白)結(jié)合，ICG-蛋白質(zhì)復(fù)合物的激發(fā)波長為750-810nm，在近紅外區(qū)，此區(qū)間生物組織的透射性達(dá)到最大。歐美國家主要將其用于眼部血管造影、心輸出量測定、肝功能評(píng)估，近年來有大量關(guān)于ICG在腫瘤的診斷、治療方面的研究。在熒光腹腔鏡下將ICG用于宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌的前哨淋巴結(jié)顯像，增加了前哨淋巴結(jié)活檢的陽性率。因此ICG是一個(gè)很好的前哨淋巴結(jié)指示劑，但是其對(duì)淋巴結(jié)的顯像存在明顯的局限性，缺乏特異性，無法區(qū)分腫瘤轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)與炎性增生的淋巴結(jié)。