[發明專利]吡唑酰胺類衍生物及其制備方法和用途

有效

• 申請號: 201810648205.9
• 申請日: 2018-06-22
• 公開（公告）號: CN109721539B
• 公開（公告）日: 2021-07-09
• 發明（設計）人: 魏群超;鄭志超;王松會;鄭學敏;李靈君;劉磊;袁靜;張士俊;李玉荃;黃長江
• 申請（專利權）人: 天津藥物研究院有限公司
• 主分類號: C07D231/14
• 分類號: C07D231/14;C07D403/12;C07D498/10;C07D498/04;C07D498/20;C07D401/14;C07D413/14;A61P7/02
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本發明涉及一種通式Ⅰ所示吡唑類衍生物或其立體異構體、互變異構體,其制備方法以及預防和/或治療血栓栓塞性疾病的藥物的用途。

技術領域

本發明涉及一種通式Ⅰ所示吡唑類衍生物或其立體異構體、互變異構體，其制備方法以及含有它們的藥物組合物以及其用于制備預防和/或治療血栓栓塞性疾病的藥物的用途。

背景技術

血栓栓塞性疾病不僅發病率高，而且致死率和致殘率也很高，如由血栓栓塞引起的心肌梗死、腦梗死、肺梗死居各種死亡原因之首。對血栓性疾病的防治藥物主要包括抗凝血、抗血小板和溶栓藥物。出血是目前臨床抗栓藥物防治最主要、最常見的并發癥。傳統的抗凝藥物，如華法林、肝素、低分子量肝素(LMWH)，以及近年上市的新藥，如FXa抑制劑(利伐沙班、阿哌沙班等)和凝血酶抑制劑(達比加群酯、水蛭素等)，對減少血栓形成均具有較好效果，但都還面臨著共同的不足——可能引起出血并發癥。因此，研發具有出血副作用小的抗栓新藥具有重要價值。

凝血因子Ⅺ(FⅪ)作為凝血接觸激活途徑的一員首先被大家認識，其在體內活化形成凝血因子Ⅺa。然而隨著研究的深入，人們對傳統的瀑布凝血理論進行了修正，修正的理論認為：FⅪ可被凝血酶激活形成FⅪa，并且在持續不斷的凝血酶的生成和纖維蛋白溶解的抑制中發揮作用。近年來，有關人類FⅪ缺陷或FⅪ水平升高的臨床資料，以及動物FⅪ缺陷或被抑制的抗栓實驗研究表明，FⅪ及FⅪa是出血風險小的抗栓防治新靶點，針對FⅪ及FⅪa靶點的抗栓藥物出血副作用小。因此，開發凝血因子Ⅺa抑制劑類藥物有望克服傳統抗凝藥物的共同缺點：出血并發癥，具有重要的臨床需求和廣闊的市場前景。

本發明的一個目的是提供具有抗凝作用的新的物質。

特別是這些物質可以預防和/或治療血栓栓塞性疾病，同時可以在一定程度上避免現有技術的不足，提供了具有通式Ⅰ結構的化合物或其立體異構體、互變異構體。

本發明另一個目的是提供具有通式Ⅰ結構的化合物或其立體異構體、互變異構體的制備方法。

本發明的再一個目的是提供含有通式Ⅰ結構的化合物或其立體異構體、互變異構體用于制備預防和/或治療血栓栓塞性疾病的藥物的用途。

發明內容

本發明涉及一種通式Ⅰ所示的化合物或其立體異構體、互變異構體，具有下列結構:

其中：

A選自

R^a1、R^a2或R^a3各自獨立的選自H、F、Cl、Br、I；

B選自如下結構之一：

R^b1各自獨立的選自H、C_1-6烷基；

R^b2或R^b3各自獨立的選自H或烷基，其中所述的烷基任選進一步被一個或多個選自烷基、鹵素、羥基、烷氧基、環烷基的取代基所取代；

m選自1、2或3；

n選自1或2；

R₁選自H或C_1-4烷基；

R₂選自-(CO)R^c、5～6元碳環或5～6元雜環，所述碳環或雜環任選進一步被0至5個選自H、F、Cl、Br、羥基、氨基、C_1-6烷基酰胺基、取代或未取代的3～7元環烷基酰胺基、-NH(CO)R^d、羧基、C_1-4烷基或C_1-4烷氧基的取代基所取代；