[發(fā)明專利]一種胰高血糖素樣肽-1類似物緩釋微球制劑及其制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201810638420.0
• 申請日: 2018-06-20
• 公開（公告）號: CN110623944B
• 公開（公告）日: 2022-02-08
• 發(fā)明（設計）人: 劉忠
• 申請（專利權）人: 魯南制藥集團股份有限公司
• 主分類號: A61K9/52
• 分類號: A61K9/52;A61K9/50;A61K47/34;A61K47/40;A61K47/10;A61K38/26;A61P3/10
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本發(fā)明屬于醫(yī)藥制劑技術領域，具體涉及一種胰高血糖素樣肽?1類似物緩釋微球制劑及其制備方法。所述微球重量組分包括10?25份胰高血糖素樣肽?1類似物，1?5份β?環(huán)糊精衍生物，100份PLGA和聚己內酯混合物，15?25份PEG，其中PLGA和聚己內酯的質量比為1：0.2?1。采用復乳?乳化溶劑揮發(fā)法制備包載胰高血糖素樣肽?1類似物的載藥微球，本發(fā)明制備的微球釋藥周期長，藥物穩(wěn)定性良好，安全性高，具有廣闊的應用前景。

技術領域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥制劑技術領域，具體涉及了一種胰高血糖素樣肽-1類似物的緩釋微球制劑及其制備方法。

背景技術

糖尿病是一種全球性疾病，是人類健康的主要威脅之一。近年來，全球糖尿病病患人數(shù)急劇增加，估計到2030年，全球的患者數(shù)量將超過3億，其中Ⅱ型糖尿病占據(jù)患者總數(shù)的90％以上。

胰高血糖素樣肽1(glucagon likepeptide-1,GLP-1)是一種能夠增加胰島素分泌的葡萄糖依賴性促胰島素激素，僅在高血糖濃度時增加胰島素的分泌，而在正常血糖濃度時并無此作用；此外，GLP-1還能夠減緩β細胞凋亡，促進其再生，為2型糖尿病的治療提供了新選擇。由于GLP-1在體內半衰期很短，被二肽基肽酶-IV(dipeptidyl peptidase-IV，DPP-IV) 的快速降解和腎臟代謝作用，使其臨床應用受到了很大限制。因此，近年來人們不斷致力于開發(fā)更穩(wěn)定的新型GLP-1類似物，以抵抗其在體內的降解，延長GLP-1的生物半衰期。

GLP-1類似物作為一類多肽藥物，目前只能注射給藥，為了提高患者順應性，緩釋注射劑、非注射給藥成為這一類藥物研發(fā)的主要方向。通過結構修飾，掩蓋DPP-Ⅳ酶位點，延長生物半衰期，是目前最主流的做法。這種結構修飾包括鏈接高分子蛋白和聚乙二醇修飾兩種，一周一次的阿必魯肽和杜拉魯肽就屬于典型的前一種。阿必魯肽是將2個GLP-1 分子通過基因工程的方法和人血清白蛋白相連，構建成具有長效作用的GLP-1融合蛋白。由于阿比魯肽分子既能抵抗DPP-Ⅳ對GLP-1的降解作用，同時也能與血漿白蛋白結合，使其在體內血清半衰期達到5-8天。杜拉魯肽是將天然GLP-1(7-37)氨基酸序列中第8位的 Ala替換為Gly以抵抗DPP-Ⅳ酶的切除，還將第22位的Gly替換為Glu，36位的Arg替換為Gly。然后通過GGGGSGGGGSGGGGS將GLP-1分子和人IgG4抗體Fc片相連。通過與Fc片段鏈接，杜拉魯肽可降低藥物在體內的免疫原性以及延緩腎臟對藥物的清除。

對GLP-1及其類似物進行PEG修飾可以使其穩(wěn)定性增加，不易被DPP-Ⅳ水解，且PEG化的化合物分子量增加后能延緩腎臟對其的清除。盡管已有多個聚乙二醇修飾蛋白或多肽藥物上市，但聚乙二醇修飾GLP-1類似物起步較晚，僅索瑪魯肽進入三期臨床。當然也有的公司通過制劑的手段，制成緩釋微球，實現(xiàn)一周一次給藥，典型的產(chǎn)品就是艾塞那肽。也有的公司直接避開了注射給藥的弊端，開發(fā)植入、口服、透皮和吸入之類的產(chǎn)品，其中口服給藥是最理想的給藥途徑，但是需要解決GLP-1類似物在腸胃中被胃酸、酶破壞和吸收等諸多難題，以提高生物利用度，降低個體差異。

由于糖尿病是慢性病，需要長期治療，而現(xiàn)有的GLP-1類似物制劑藥物作用時間短，需要每日或每周注射給藥，長期注射給患者帶來了很大的痛苦和不便，致使患者的依從性很差，臨床上急需一種長效且具有緩釋作用的GLP-1類似物制劑以減輕患者的痛苦，提高患者的依從性。因此，為臨床提供一種GLP-1類似物的長效緩釋制劑具有重要的現(xiàn)實意義。