[發明專利]一種硝酸益康唑的制備方法

有效

• 申請號: 201810635029.5
• 申請日: 2018-06-20
• 公開（公告）號: CN108503589B
• 公開（公告）日: 2021-05-14
• 發明（設計）人: 李敢;孫婷婷;王德堂
• 申請（專利權）人: 徐州工業職業技術學院
• 主分類號: C07D233/60
• 分類號: C07D233/60
• 代理公司: 徐州市三聯專利事務所 32220
• 代理人: 周愛芳

本發明公開了一種硝酸益康唑的制備方法，包括以下步驟：以1?(2，4?二氯苯基)?2?(1?咪唑基)乙醇（簡稱咪唑乙醇）和對氯氯芐為原料，離子液體1?丁基?3?甲基咪唑四氟硼酸鹽（[bmim]BF₄）作為溶劑和相內反應催化劑，四丁基溴化銨(TBAB)作相轉移催化劑、異丙醇作溶劑、無水碳酸鉀作堿性催化劑通過O?烷基化反應，酸化，重結晶得到硝酸益康唑。本發明制備方法操作簡便，反應條件溫和，收率高，所得硝酸益康唑的純度高于99.9%，極具工業化應用價值。

技術領域

本發明涉及硝酸益康唑的制備方法，具體是一種硝酸益康唑的制備方法。

背景技術

硝酸益康唑（Econazole nitrate），化學名為1-〔2,4-二氯 -β(4- 氯芐氧基) 苯乙基〕咪唑硝酸鹽，為廣譜抗真菌藥，對皮膚癬菌、酵母菌等均有殺菌和抑菌作用，為臨床上治療股癬、手足癬、花斑癬、念珠菌性皮炎等淺部真菌感染疾病的首選藥物。

文獻報道有多種方法合成硝酸益康唑，目前工業上常用的生產工藝如下： 咪唑乙醇與對氯氯芐進行O-烷基化得到益康唑，最后與硝酸成鹽得到硝酸益康唑。

許健等以甲醇鈉作堿，DMF作溶劑，咪唑乙醇與對氯氯芐至45-50 ℃保溫2 h，乙醚提取液酸化，乙醇重結晶而得，總收率33.6 %。甲醇鈉易燃，易爆。極易吸潮，有較強的刺激性和腐蝕性，反應溫度高，收率很低。

廖永衛等以咪唑乙醇與對氯氯芐為原料，以TEBA作催化劑，以甲苯作溶劑，在NaOH溶液中，80 ℃反應4 h，經濃硝酸酸化、95 %乙醇重結晶，得硝酸益康唑，收率79 %，在甲苯中進行酸化，粘度大，不易實現固液分離。

邵律成等以咪唑乙醇與對氯氯芐為原料，以TEBA作催化劑和甲苯作溶劑的50 %NaOH溶液在100 ℃反應2 h，經硝酸酸化得硝酸益康唑，收率66.19 %，該工藝反應溫度高，收率偏低。

發明內容

本發明的目的在于提供一種硝酸益康唑的制備方法，以克服現有制備方法的不足。

本發明是通過如下技術方案實現的：一種硝酸益康唑的制備方法，以咪唑乙醇與對氯氯芐為原料，離子液體 [bmim]BF₄作為溶劑和相內反應催化劑，以無水碳酸鉀作堿性催化劑，以TBAB作相轉移催化劑，異丙醇作溶劑，包括以下步驟：

在帶有機械攪拌、回流冷凝管的四口反應瓶中加入咪唑乙醇、無水碳酸鉀、異丙醇Ⅰ、TBAB以及[bmim]BF₄，加熱回流1h，冷至75 ℃，加入對氯氯芐，在73±2 ℃反應4-4.5 h，過濾，減壓蒸餾回收異丙醇，加入甲苯、質量分數為20 %NaOH溶液，攪拌，水洗至中性，取上層液進行減壓蒸餾得到游離堿油，加入異丙醇Ⅱ溶解，用質量分數為68 %濃硝酸與水配制成的稀硝酸進行酸化，至停止生成沉淀后，過濾，水洗，干燥得硝酸益康唑粗品；

在帶有機械攪拌、回流冷凝管的四口反應瓶中加入得到的硝酸益康唑粗品和乙醇，攪拌，加熱至硝酸益康唑粗品完全溶解，稍冷后加入適量活性炭，回流30 min，熱濾，自然降溫至室溫，然后在冰水混合物中降溫至0-5 ℃，析出白色結晶，過濾，得到濾餅在60 ℃條件下烘至恒重，得硝酸益康唑。

作為本發明所述的一種硝酸益康唑的制備方法的一種優化方案：所述咪唑乙醇：對氯氯芐：無水碳酸鉀：TBAB：[bmim]BF₄的摩爾比為：

1：1.05-1.09：1.08-1.5：0.02-0.04：0.04-0.08。

作為本發明所述的一種硝酸益康唑的制備方法的一種優化方案：所述異丙醇Ⅰ為咪唑乙醇質量的2.0-2.5倍；所述異丙醇Ⅱ為咪唑乙醇質量的2.5-3.0倍；所述甲苯為咪唑乙醇質量的3.0-3.5倍。