[發明專利]一種新型微管蛋白抑制劑及其在抗腫瘤藥物中的應用

在審

• 申請號: 201810632871.3
• 申請日: 2018-06-20
• 公開（公告）號: CN108707147A
• 公開（公告）日: 2018-10-26
• 發明（設計）人: 桑文軍
• 申請（專利權）人: 桑文軍
• 主分類號: C07D413/14
• 分類號: C07D413/14;A61P35/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明公開了一種化合物，其結構式為，其中，R₁、R₂各自獨立的選自H、OH或F。經過微管蛋白聚合分析試劑盒測試發現具有很好的微管蛋白抑制活性，經過Bel?7402肝癌移植瘤小鼠模型實驗可以得出，本發明化合物具有抗腫瘤的藥物活性，可以用于抗腫瘤藥物進行更加深入的研發。

技術領域

本發明屬于藥物設計及合成領域，涉及一種新型微管蛋白抑制劑及其在抗腫瘤藥物中的應用。

技術背景

癌細胞與正常細胞最大的區別在于癌細胞的有絲分裂異常頻繁而且不受控制。癌細胞異常活躍的分裂繁殖過程與細胞周期中微管蛋白/微管之間的動態循環(聚合和解聚)有著密切的聯系。因此，通過抑制腫瘤細胞分裂過程中微管蛋白聚合成微管，或者抑制微管解聚為微管蛋白，必將造成有絲分裂無法進行或停滯，細胞有絲分裂過程的中斷必將對腫瘤細胞產生更大的影響，使其生長受到抑制及誘導腫瘤細胞的凋亡，最終誘導細胞調亡的發生，從而達到抑制腫瘤細胞增值生長的目的。

目前已發現大量天然的、合成及半合成的化合物具有影響微管系統，干擾其正常功能的作用，因其大多數能與微管蛋白結合，故統稱為微管蛋白抑制劑。這些微管蛋白抑制劑在醫藥方面已有著廣泛的應用，如抗腫瘤、抗真菌、驅蟲等，微管蛋白已經成為研究與開發新型抗腫瘤藥物的重要靶點，微管蛋白抑制劑也已成為臨床上使用有效的重要抗腫瘤藥物。該類抑制劑的作用機制是在快速分裂的腫瘤細胞中，通過與微管作用，抑制微管蛋白聚合使紡錘體不能形成，或者促進微管蛋白聚合，使紡錘體不能重新恢復為微管網而干擾細胞的正常有絲分裂過程，使細胞有絲分裂過程中斷，而停滯于期，從而導致腫瘤細胞發生調亡，發揮抗腫瘤作用。

秋水仙堿是從百合科植物秋水仙的種子和其鱗莖中提取出的一種卓酚酮類生物堿。秋水仙堿能夠結合于微管蛋白上的秋水仙堿位點，使α微管蛋白與β微管蛋白發生變形，使微管蛋白組裝成微管這一過程被阻斷，從而使紡錘體的形成受阻，使細胞有絲分裂停滯而導致細胞產生調亡。秋水仙堿還可干擾腫瘤細胞的蛋白質代謝過程，抑制RNA多聚酶的活力，并阻斷細胞膜類脂質的合成及氨基酸在細胞膜上的轉運過程，從而誘導多種實體腫瘤細胞調亡。實驗發現秋水仙堿對乳腺癌、白血病、皮膚癌療效顯著，對子宮頸癌、食管癌、肺癌也有一定療效。最近研究發現秋水仙堿在體外對膠質瘤細胞生長有明顯的抑制和誘導調亡作用。臨床上秋水仙堿常用于治療急性痛風、關節疼痛、家族性地中海熱、肝硬化等，但因毒性太大而較少用于治療腫瘤。

發明內容

本發明的目的之一在于提供一種化合物，其結構式Ⅰ如下：

其中，R₁、R₂各自獨立的選自H、OH或F。

進一步地，化合物式Ⅰ選自

進一步地，上述化合物或其藥學上可接受的鹽作為微管蛋白抑制劑在藥物中的應用。

進一步地，上述的化合物或其藥學上可接受的鹽在制備抗腫瘤藥物中的用途。

本發明的另一目的在于提供一種所述化合物的合成路線為：

進一步的，其具體合成步驟為：

1)6-(1H-吡唑-1-基)煙酸(化合物1)與環丙基甲基溴發生偶聯反應生成6-(1H-吡唑-1-基)煙酸(環丙基甲基)酯(化合物2)；

2)化合物2與硝化試劑發生硝化反應，生成2-硝基-6-(1H-吡唑-1-基)煙酸(環丙基甲基)酯(化合物3)；

3)化合物3在合適的還原條件下發生還原反應，生成2-氨基-6-(1H-吡唑-1-基)煙酸(環丙基甲基)酯(化合物4)；

4)化合物4與相應的酰氯反應生成對應的酰胺類產物。