[發(fā)明專利]一種7-氨基去乙酰氧基頭孢烷酸的制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201810630779.3
• 申請(qǐng)日: 2018-06-19
• 公開（公告）號(hào): CN108610353B
• 公開（公告）日: 2019-12-24
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 米振瑞;段志鋼;王平;劉明儒;王新輝;穆軍明;王淑琳;馮立峰;崔克嬌;薛同山;于輝;崔世勇;崔麗珍
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 華北制藥股份有限公司
• 主分類號(hào): C07D501/12
• 分類號(hào): C07D501/12;C07D501/18;C12P35/02
• 代理公司: 13112 石家莊國(guó)域?qū)＠虡?biāo)事務(wù)所有限公司
• 代理人: 黃慧慧;蘇艷肅

本發(fā)明提供了一種7?氨基去乙酰氧基頭孢烷酸的制備方法，包括：（a）向7?苯乙酰氨基頭孢烷酸的水溶液中加入酰化酶，進(jìn)行裂解，裂解結(jié)束后，除去酰化酶，得到裂解液；（b）將裂解液脫色，得到待結(jié)晶液；（c）向待結(jié)晶液中加入過(guò)氧化物，再向其中加入醇，然后用酸堿中和反應(yīng)結(jié)晶，調(diào)pH至等電點(diǎn)，固液分離即得7?氨基去乙酰氧基頭孢烷酸。本發(fā)明通過(guò)在酰化酶裂解7?苯乙酰氨基頭孢烷酸并脫色后得到的待結(jié)晶液中加入過(guò)氧化物進(jìn)行預(yù)處理，并使待結(jié)晶液在水?醇混相體系中結(jié)晶，所得產(chǎn)品7?ADCA的含量>99.5%，純度>99.5%，其中所含有的相關(guān)物質(zhì)△2的7?ADCA的含量<0.05%。本發(fā)明方法簡(jiǎn)單易行，簡(jiǎn)化了現(xiàn)有7?ADCA的生產(chǎn)工藝，提高了7?ADCA產(chǎn)品的品質(zhì)，具有廣泛的工業(yè)應(yīng)用前景。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種化合物的制備方法，具體地說(shuō)是涉及一種7-氨基去乙酰氧基頭孢烷酸的制備方法。

背景技術(shù)

7-氨基去乙酰氧基頭孢烷酸（7-ADCA）是頭孢抗生素三大母核（7-ADCA、6-APA、7-ACA）之一，它是生產(chǎn)頭孢氨芐、頭孢拉定、頭孢羥氨芐、頭孢他美酯原料藥的母核。如何制備高純度7-ADCA是藥物合成工作者追求的重要目標(biāo)之一。美國(guó)藥典、歐洲藥典、中國(guó)藥典等對(duì)上述藥物的相關(guān)雜質(zhì)都有明確的含量限度，如7-ADCA的相關(guān)物質(zhì)（雜質(zhì)）△2的7-ADCA（同分異構(gòu)體）的含量高低，直接影響頭孢原料藥的品質(zhì)。7-ADCA和△2的7-ADCA（同分異構(gòu)體）的化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下：

。

現(xiàn)有的制備方法通常是采用酰化酶裂解7-苯乙酰氨基頭孢烷酸，再經(jīng)酸化、二氯甲烷萃取除雜、活性炭脫色和結(jié)晶等步驟得到7-ADCA。然而，該工藝中，得到裂解液后，進(jìn)行除雜和脫色的步驟較為繁瑣，且采用活性炭脫色后，在后續(xù)的反應(yīng)過(guò)程中，部分物質(zhì)與空氣中的氧氣接觸，很容易再次出現(xiàn)顏色，除雜、脫色的效果較差，使得所制備的7-ADCA產(chǎn)品指標(biāo)通常為含量98~99.5%，純度為99.0±0.3%，相關(guān)物質(zhì)△2的7-ADCA的含量為0.25~0.50%，雜質(zhì)含量較高，產(chǎn)品的品質(zhì)待提高。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的就是提供一種7-氨基去乙酰氧基頭孢烷酸的制備方法，以解決現(xiàn)有制備工方法中工藝步驟復(fù)雜，雜質(zhì)含量高，產(chǎn)品品質(zhì)待提高的問(wèn)題。

本發(fā)明的目的是這樣實(shí)現(xiàn)的：

一種7-氨基去乙酰氧基頭孢烷酸的制備方法，包括如下步驟：

（a）向7-苯乙酰氨基頭孢烷酸的水溶液中加入酰化酶，進(jìn)行裂解，裂解結(jié)束后，除去酰化酶，得到裂解液；

（b）將步驟（a）所得的裂解液脫色，得到待結(jié)晶液；

（c）向步驟（b）所得的待結(jié)晶液中加入過(guò)氧化物，再向其中加入醇，然后用酸堿中和反應(yīng)結(jié)晶，調(diào)pH至等電點(diǎn)，固液分離即得7-氨基去乙酰氧基頭孢烷酸。

步驟（a）中，所用酰化酶可為青霉素酰化酶或其他現(xiàn)有的酰化酶，優(yōu)選采用青霉素酰化酶。

優(yōu)選地，將7-苯乙酰氨基頭孢烷酸加入適量水中，用氨水調(diào)pH=7.5±0.3，至溶解；向溶解液加入青霉素酰化酶，用氨水調(diào)pH=7.8~8.0，進(jìn)行裂解，裂解結(jié)束后，濾除青霉素酰化酶，得到裂解液。

步驟（b）中，將步驟（a）的裂解液采用活性炭脫色，過(guò)濾后得到待結(jié)晶液。

步驟（c）中，所述過(guò)氧化物為過(guò)氧化氫、過(guò)氧乙酸、過(guò)氧化苯甲酰、過(guò)一硫酸氫鉀、過(guò)氧化脲、過(guò)碳酸鈉或過(guò)硼酸鈉中的至少一種。

優(yōu)選地，所述過(guò)氧化物為過(guò)氧化氫或過(guò)氧乙酸。

優(yōu)選地，所述過(guò)氧化物為過(guò)氧化氫、過(guò)氧乙酸、過(guò)氧化苯甲酰、過(guò)一硫酸氫鉀、過(guò)氧化脲、過(guò)碳酸鈉或過(guò)硼酸鈉中兩種物質(zhì)的混合物。

優(yōu)選地，所述過(guò)氧化物為過(guò)氧化氫與過(guò)碳酸鈉的混合物；優(yōu)選地，兩者的質(zhì)量比為8∶3。