[發明專利]一種動脈斑塊微環境響應的載藥納米膠束的制備方法及應用

有效

• 申請號: 201810595580.1
• 申請日: 2018-06-11
• 公開（公告）號: CN108904446B
• 公開（公告）日: 2021-05-11
• 發明（設計）人: 陶軍;帥心濤;王勇;夏文豪
• 申請（專利權）人: 中山大學
• 主分類號: A61K9/107
• 分類號: A61K9/107;A61K31/365;A61K47/34;A61P9/10;C08G75/08
• 代理公司: 廣州粵高專利商標代理有限公司 44102
• 代理人: 單香杰

本發明公開了一種動脈斑塊微環境響應的載藥納米膠束的制備方法及應用。納米膠束由兩嵌段聚合物包含親水段聚乙二醇和疏水段聚硫化丙烯自組裝形成。由于PEG?PPS膠束能響應斑塊的活性氧（ROS）發生解體，可自身消耗病灶部位ROS實現其有效抑制，同時，膠束又作為刺激響應的藥物載體，快速釋放負載的藥物Andro降低病灶部位炎癥反應，起到顯著增強治療斑塊的效果。這種借助載體本身的氧化響應性實現藥物釋放產生抗炎作用并同時緩解氧化應激的方法，為動脈粥樣硬化提供了一種有前途的創新性治療策略，應用前景廣闊。

技術領域

本發明涉及納米醫學領域，具體地，涉及一種動脈斑塊微環境響應的載藥納米膠束的制備方法及應用，尤其涉及一種能負載穿心蓮內酯的動脈斑塊微環境響應的納米膠束的制備方法及應用。

背景技術

動脈粥樣硬化是一種慢性炎癥性疾病，在世界范圍內受到廣泛的影響，并引起各種嚴重的并發癥，包括高血壓、心絞痛和肢體缺血等等。目前可用的治療策略主要集中在脂質代謝物的調節上而非炎癥控制，此外，作為目前常見動脈粥樣硬化治療的他汀類藥物，可能會引起如肌病和糖尿病的副反應。因此，動脈粥樣硬化的治療急需尋求新的策略。

眾所周知，氧化應激參與動脈粥樣硬化的發展。一方面，保留在內膜中的低密度脂蛋白（LDL）易于被被活性氧（ROS）氧化成氧化低密度脂蛋白（oxLDL），是動脈粥樣硬化斑塊形成的關鍵步驟。所產生的oxLDL可誘導并促進多種趨化因子的表達，并促進單核細胞的募集且最終導致其分化為巨噬細胞。另一方面，ROS可直接導致的內膜受損，推動動脈粥樣硬化的進展與惡化。內膜受損直接導致了胞趨化蛋白-1（MCP-1）和白細胞介素（IL-6）等趨化炎性因子的過高表達，進而引起單核細胞和白細胞向損傷部位的遷移，會導致更多的炎性細胞因子的分泌并促進動脈粥樣硬化斑塊的進展，形成惡性循環。因此，炎癥和氧化應激是動脈粥樣硬化發病機制的兩個重要因素，兩者的調節或可為斑塊治療提供新的策略。

基于炎癥反應在動脈粥樣硬化中的關鍵影響作用，近期已有多種有效抗炎藥物被應用研究。穿心蓮內酯（Andro）是一種二萜類內酯化合物，可阻斷核因子（NF）-κB通路而具有很強的抗炎活性。然而，受限于水溶性太差，Andro難以在臨床上實現應用推廣。目前，膠束等納米給藥系統在提高疏水藥物的利用率、降低毒副作用并提升治療效果等方面顯示出巨大的潛力。另一方面，納米藥物具有被動靶向的優點，可附著在受損的血管上，跨越功能不全的血管內皮，并保留在動脈粥樣硬化斑塊上。因此，納米膠束可作為穿心蓮內酯的載體實現動脈斑塊的有效治療。

然而，現有技術中針對動脈粥樣硬化微環境的納米膠束比較少見，僅有的幾種針對動脈粥樣硬化微環境的納米膠束也存在下述缺陷：第一、無法很好地解決在血液循環中避免藥物泄漏及到靶點位置后又能迅速釋放藥物的問題，第二、納米膠束僅僅起到載藥工具的作用。

發明內容

本發明為了克服現有技術的上述不足，提供一種動脈斑塊微環境響應的載藥納米膠束，該載藥納米膠束能夠響應斑塊病理部位特殊刺激而釋放藥物（如穿心蓮內酯），另外，該載藥納米膠束還可以有效誘導動脈粥樣硬化斑塊的消退，起到輔助治療的作用。

本發明的另一個目的是提供上述動脈斑塊微環境響應的載藥納米膠束的制備方法。

本發明的再一個目的是提供上述動脈斑塊微環境響應的載藥納米膠束在制備治療動脈粥樣硬化藥物中的應用。

為了實現上述目的，本發明是通過以下方案予以實現的：

一種動脈斑塊微環境響應的載藥納米膠束，是由兩嵌段聚合物包含親水段聚乙二醇（PEG）和疏水段聚硫化丙烯（PPS）自組裝形成納米膠束，所述聚乙二醇的分子量為1 kDa～5 kDa，聚硫化丙烯的分子量為2 kDa～10 kDa。

聚硫化丙烯作為膠束的疏水鏈段，其能在ROS存在時被氧化成親水的聚砜結構，實現膠束的崩解及藥物的釋放；同時，引入親水鏈段聚乙二醇增加納米膠束的穩定性及生物相容性。