[發明專利]糖分解酶抑制劑的制造方法

有效

• 申請號: 201810581082.1
• 申請日: 2018-06-07
• 公開（公告）號: CN109010376B
• 公開（公告）日: 2023-10-03
• 發明（設計）人: 井上國世;芳井克洋
• 申請（專利權）人: 脇制藥株式會社
• 主分類號: A61K35/62
• 分類號: A61K35/62;A61P3/10;A61P3/04;A23L33/10
• 代理公司: 中科專利商標代理有限責任公司 11021
• 代理人: 王永紅

本發明提供一種食用歷史悠久且安全性高的源自天然物的糖分解酶抑制劑的制造方法。以蚯蚓或其破碎物或蚯蚓或其破碎物的干燥粉末為原料而得到糖分解酶抑制劑。實行得到蚯蚓提取液的提取工序和得到源自該蚯蚓粉末萃取物的分子質量小于3kDa的組分的分離工序而得到糖分解酶抑制劑。成為抑制對象的規定糖分解酶中的1個為α?葡糖苷酶。

技術領域

本發明涉及一種對特定糖分解酶具有活性抑制效果的糖分解酶抑制劑的制造方法。

背景技術

根據日本厚生勞動省的調查，近年來，強烈被懷疑患有糖尿病的日本成人男女上升到約950萬人，且不能排除患有糖尿病的可能性的人也上升到約1100萬人(非專利文獻1)。并且，根據報告實際接受治療的患者數為約317萬人，每年醫療費用達約1.2兆日元，在國民健康方面、醫療財政方面成為大問題(非專利文獻2、非專利文獻3)。

糖尿病為因胰島素生產不足或胰島素的功能降低而引起的疾病，且呈現血糖值上升，尿中也出現糖等癥狀。胰島素為由胰臟的β細胞產生、分泌的激素，除了促進在全身臟器中從血中攝取葡萄糖而降低血糖的功能以外，還發揮促進從肝臟或肌肉中的葡萄糖向糖原的合成，抑制從肝臟中的糖原向葡萄糖的分解等很多重要的作用(非專利文獻4)。已知在糖尿病患者中，由于因胰島素不足而引起的高血糖狀態持續，因此損傷蓄積在血管的細胞中而發展成動脈硬化，進而會引起糖尿病性視網膜癥、糖尿病性腎病、糖尿病性神經障礙等嚴重的并發癥(非專利文獻5)。

糖尿病的主要原因為過食、缺乏運動、肥胖、壓力、遺傳因素等，大致分為I型糖尿病和II型糖尿病。I型糖尿病因胰臟β細胞障礙而胰島素絕對不足，治療中需要注射胰島素。另一方面，II型糖尿病因胰島素生產量降低或胰島素耐性而胰島素相對不足，因此治療中進行飲食療法、運動療法或藥物療法。一般認為，日本人中糖尿病患者的95％為II型糖尿病(非專利文獻5)。

飲食中所攝取的糖的消化、吸收中，糖分解酶起重要的作用。例如，淀粉首先在口腔內通過唾液的α-淀粉酶(以下，稱為唾液淀粉酶)而一部分被切斷之后，在小腸中通過胰臟的α-淀粉酶(以下，稱為胰淀粉酶)而被分解至麥芽糖，進而通過麥芽糖酶而被分解成葡萄糖。產物葡萄糖經由糖轉運體而被小腸上皮細胞攝取，進而被轉運到血管內(非專利文獻6)。

淀粉酶廣義上為將淀粉水解的酶的總稱，且分類為在非特定的部位切斷糖鏈的內切型酶和從糖鏈的非還原末端切斷一定數量的葡萄糖單元的外切型酶。α-淀粉酶(酶編號EC3.2.1.1)為僅水解糖鏈的α1→4葡萄糖苷鍵的內切型酶，人體中作為同功酶還已知唾液淀粉酶和胰淀粉酶(非專利文獻6)。這些同功酶在DNA序列中具有非常高的同源性，在氨基酸序列中90％以上相同，作為酶的性質也極其相似(非專利文獻7)。實際上，這些同功酶還共同常見于人的血清或尿中。并且，在動物、植物、微生物和廣泛的生物中發現了α-淀粉酶，且根據報告還存在于蚯蚓中(非專利文獻8)。

關于以α-淀粉酶為代表的糖分解酶的作用方式，除了內切型、外切型的區分以外，還從如下多個觀點進行分類，即，基于切斷的葡萄糖苷鍵的種類的區分、基于最終生成物的種類的區分、基于直鏈狀底物的聚合度與分解速度的關系的區分、基于底物寡糖的切斷位置的不同的區分等。這些復雜的作用方式的差異源自各酶的立體結構，但通過假設在包含切斷葡萄糖苷鍵的活性部位的前后的結構中具有被稱為亞位點的糖鍵合部位的結構單元而先行進行了理論性解釋(非專利文獻9)。然后，根據X射線晶體結構分析，較多的酶的功能通過與亞位點結構建立關聯而得以明確，例如根據報告，人的唾液型α-淀粉酶中由496氨基酸、3個結構域構成，在結構域A的深裂紋結構中存在-4至+3的亞位點(成為底物的糖鏈在-1與+1之間被切斷)；對于顯現活性而言重要的是亞位點-2的色氨酸殘基(非專利文獻10)。