[發明專利]重組TRA1蛋白在治療肝衰竭的應用

在審

• 申請號: 201810580434.1
• 申請日: 2018-06-07
• 公開（公告）號: CN108578680A
• 公開（公告）日: 2018-09-28
• 發明（設計）人: 孟頌東;管澤良;丁筠;鞠瑩
• 申請（專利權）人: 中國科學院微生物研究所
• 主分類號: A61K38/17
• 分類號: A61K38/17;A61P1/16;A61P37/04
• 代理公司: 北京紀凱知識產權代理有限公司 11245
• 代理人: 關暢;魏少偉

本發明公開了重組TRA1蛋白在治療肝衰竭的應用。本發明的實驗發現TRA1蛋白具有如下A1)至A7)中的至少一種功能：A1)誘導調節性T細胞的產生；A2)預防和/或治療肝衰竭；A3)預防和/或治療肝損傷；A4)降低血液中ALT的含量；A5)預防和/或治療肝臟炎癥；A6)降低血液中促炎性細胞因子的含量；A7)保護肝臟。因此，TRA1蛋白對預防和治療肝衰竭和/或緩解肝衰竭的癥狀有重要的應用價值，可以用來制備相關藥物。

技術領域

本發明涉及生物醫學領域中，重組TRA1蛋白在治療肝衰竭的應用。

背景技術

肝衰竭是指肝臟的合成和代謝功能發生嚴重障礙，臨床上表現為黃疸、腹水、肝性腦病和凝血功能障礙，可導致多器官功能衰竭和死亡。臨床上將肝衰竭分為四型：急性肝衰竭(ALF)、亞急性肝衰竭(SALF)、慢加急性肝衰竭(ACLF)及慢性肝衰竭(CLF)。在中國，以HBV為主的肝炎病毒及其他非嗜肝病毒的感染是導致肝衰竭的首要原因。在肝衰竭的發病過程中，肝細胞的大量壞死、炎性細胞的浸潤以及肝臟缺血性損傷是其核心環節。研究表明，免疫應答，尤其是Kupffer細胞、樹突狀細胞(DC)、自然殺傷細胞(NK細胞)、細胞毒性T淋巴細胞(CTL)等免疫細胞的活化和細胞因子的產生在肝衰竭的發病中發揮了重要作用。在病毒介導的肝衰竭早期，天然免疫細胞會通過分泌大量炎性細胞因子或者通過直接接觸的方式，誘發肝臟細胞的損傷；其中DC能夠活化輔助T細胞，啟動適應性免疫應答，在肝衰竭晚期，獲得性免疫起主導作用，CTL通過Fas/FasL或穿孔素途徑直接殺傷感染的肝細胞或通過分泌抗病毒因子清除病毒。調節性T細胞(Treg)是一類免疫抑制細胞，活化的Treg通過分泌IL－10和TGFβ，抑制效應T細胞增殖和功能的發揮，從而抑制適應性免疫應答。

目前針對肝衰竭的治療主要包括:抗病毒治療、支持器官功能人工肝、肝移植和免疫治療。人工肝治療主要發揮其替代肝臟解毒的功能，但它不具備肝臟的合成功能、生物轉化功能等。雖然肝移植可以明顯改善肝衰竭患者的生存率，但器官供體嚴重短缺、耗資巨大、術后各種并發癥等缺點限制了其廣泛應用。上述傳統治療肝衰竭方法的效果有一定的局限性，研究更為有效的干預手段已成為目前關注的熱點。

TRA1蛋白是一類在生物進化中高度保守且廣泛存在于原核及真核生物中的蛋白質，該蛋白在細胞內質網上含量非常豐富。

發明內容

本發明所要解決的技術問題是如何治療肝衰竭。

為解決上述技術問題，本發明首先提供了TRA1蛋白在制備產品中的應用；所述產品的功能為如下A1)至A7)中的至少一種：

A1)誘導調節性T細胞的產生；

A2)預防和/或治療肝衰竭；

A3)預防和/或治療肝損傷；

A4)降低血液中ALT的含量；

A5)預防和/或治療肝臟炎癥；

A6)降低血液中促炎性細胞因子的含量；

A7)保護肝臟。

上述應用中，所述A1)、所述A2)、所述A3)、所述A4)、所述A5)、所述A6)和所述A7)中，所述TRA1蛋白的劑量可為向哺乳動物注射100-500μg所述TRA1蛋白。所述TRA1蛋白的注射次數可為1-3次。所述哺乳動物可為人或鼠。所述鼠具體可為小鼠。

所述TRA1蛋白可為b1)或b2)：

b1)哺乳動物TRA1蛋白；

b2)人源TRA1蛋白。

進一步，所述TRA1蛋白可為a1)或a2)或a3)或a4)：

a1)氨基酸序列是序列表中序列2的第2-783位的蛋白質；