[發(fā)明專利]核殼結(jié)構(gòu)微針及其制備方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201810574864.2
• 申請日: 2018-06-06
• 公開（公告）號: CN109045459A
• 公開（公告）日: 2018-12-21
• 發(fā)明（設計）人: 吳傳斌;楊佩佩;覃宛冰;權桂蘭;潘昕
• 申請（專利權）人: 中山大學
• 主分類號: A61M37/00
• 分類號: A61M37/00
• 代理公司: 廣州華進聯(lián)合專利商標代理有限公司 44224
• 代理人: 曾銀鳳;萬志香

本發(fā)明涉及一種核殼結(jié)構(gòu)微針及其制備方法。該核殼結(jié)構(gòu)微針包括針尖和基底，所述針尖由中心層、夾層和外層組成，所述夾層包覆所述中心層，所述外層包覆所述夾層；所述中心層由結(jié)構(gòu)材料制備而成，或者所述中心層由非生物大分子的其它藥物和結(jié)構(gòu)材料制備而成，所述夾層由生物大分子藥物制備而成，所述外層由帶電荷的高分子材料制備而成；所述基底由高分子聚合物材料制備而成；所述結(jié)構(gòu)材料為可溶性高分子材料。該微針所具有的帶電荷的高分子外層，可通過靜電相互作用吸附生物大分子，減少生物大分子在制備過程的擴散和遷移，大大提高針尖的有效載藥量。

技術領域

本發(fā)明涉及新型生物醫(yī)藥制劑領域，特別是涉及一種核殼結(jié)構(gòu)微針及其制備方法。

背景技術

生物大分子藥物因其高效低毒的特性在重大疾病的治療上發(fā)揮出了顯著的優(yōu)勢，是21世紀藥物研究開發(fā)中最有前景的領域之一。然而，這類物質(zhì)分子量大、空間構(gòu)型復雜，容易受溫度、酸、堿的影響而變性。傳統(tǒng)化學藥物最常用的口服給藥途徑，由于胃腸道復雜的酶和pH環(huán)境，以及肝臟首過效應等吸收機制的存在，不適合于生物大分子藥物的傳遞。目前臨床使用的生物大分子藥物的主要給藥方式為注射給藥，方式單一，給藥不便且有痛感，患者依從性差，大大限制了生物大分子藥物的應用范圍。

微針經(jīng)皮給藥結(jié)合了注射給藥和經(jīng)皮給藥的優(yōu)勢，且克服了兩者的不足。經(jīng)皮給藥可有效避免胃腸酶解及肝臟的首過效應，且皮膚組織蛋白水解酶含量有限，非常有利于保持生物大分子藥物的穩(wěn)定。排布在微針基底上的數(shù)十或數(shù)百個長度在25μm-2000μm的針尖陣列可突破皮膚角質(zhì)層屏障而不觸及皮下痛覺神經(jīng)，在皮膚內(nèi)形成數(shù)十或數(shù)百微米級孔道，顯著提高生物大分子藥物的遞送效率。此外，微針可自行施用，大大提高了生物大分子藥物的用藥便利性和應用普及性。

高分子聚合物微針生物相容性好，相比于金屬微針具有更為廣泛的應用前景。現(xiàn)有的生物大分子高分子聚合物微針一般具有以下兩種結(jié)構(gòu)：微針針尖的結(jié)構(gòu)只有一層，即生物大分子載藥層，以及微針針尖結(jié)構(gòu)分為載藥層與空白層。這兩種結(jié)構(gòu)的微針一般采用兩步法或三步法制備，兩步法為將生物大分子和結(jié)構(gòu)材料混合制備單層微針針尖，刮去多余針尖溶液再加入空白基底；三步法為先將生物大分子載入微針針尖，再加入結(jié)構(gòu)材料制備微針針尖，刮去多余針尖溶液最后加入空白基底，制備的微針針尖結(jié)構(gòu)分為載藥層與空白層。單層結(jié)構(gòu)的微針，有些不穩(wěn)定的生物大分子與結(jié)構(gòu)材料混合在一起會發(fā)生不利的相互作用導致生物大分子降解。此外，生物大分子一般較為昂貴，如果與結(jié)構(gòu)材料混合在一起，在制備過程中，由于溶劑蒸發(fā)，結(jié)構(gòu)材料溶液變黏，將影響微針制備和多余針液回收，即影響多余的生物大分子的回收，從而會造成藥物原料的浪費，增加生產(chǎn)成本。因而雙層結(jié)構(gòu)的微針更加適用于生物大分子微針。然而，雙層結(jié)構(gòu)的微針存在針尖載藥量低的問題，這是因為雙層結(jié)構(gòu)的微針在制備過程中針尖載藥層與空白層之間存在巨大的藥物濃度梯度，將導致藥物擴散進多余的空白結(jié)構(gòu)材料溶液中被刮去，從而導致微針針尖載藥量降低，影響微針遞送效率和療效。

發(fā)明內(nèi)容

基于此，本發(fā)明提供了一種載有生物大分子藥物的核殼結(jié)構(gòu)微針，該微針可以較大程度的提高生物大分子藥物的載藥量，從而提高微針的療效。

具體技術方案如下。

一種核殼結(jié)構(gòu)微針，包括針尖和基底，所述針尖由中心層、夾層和外層組成，所述夾層包覆所述中心層，所述外層包覆所述夾層，所述中心層由結(jié)構(gòu)材料制備而成，或者所述中心層由非生物大分子的其它藥物和結(jié)構(gòu)材料制備而成，所述夾層由生物大分子藥物制備而成，所述外層由帶電荷的高分子材料制備而成；所述基底由高分子聚合物材料制備而成；所述結(jié)構(gòu)材料為可溶性高分子材料。

在其中一些實施例中，所述帶電荷的高分子材料選自：殼聚糖，殼寡糖，透明質(zhì)酸，海藻酸鈉，羧甲基纖維素鈉，膠原，明膠和阿拉伯膠中的一種或幾種。

在其中一些實施例中，所述帶電荷的高分子材料選自：殼聚糖和海藻酸鈉中的一種或兩種。