[發明專利]一種增強藥物靶向遞送的載體及其獲得方法與應用

在審

• 申請號: 201810552574.8
• 申請日: 2018-05-31
• 公開（公告）號: CN108671237A
• 公開（公告）日: 2018-10-19
• 發明（設計）人: 董海青;李永勇;李艷
• 申請（專利權）人: 同濟大學
• 主分類號: A61K47/46
• 分類號: A61K47/46;A61K45/00;A61P35/00
• 代理公司: 上海科盛知識產權代理有限公司 31225
• 代理人: 褚明偉

本發明涉及一種增強藥物靶向遞送的載體及其獲得方法與應用，增強藥物靶向遞送的載體為取自經預免疫接種的同源異體的白細胞，所述增強藥物靶向遞送的載體的獲得方法包括以下步驟：(1)制備預免疫制劑，對同源異體進行預免疫接種1～3次；(2)分離提取同源異體體內的白細胞；(3)分離白細胞中目標細胞，即為增強藥物靶向遞送的載體。與現有技術相比，本發明為增強腫瘤靶向提供一種全新的思路，不僅可為解決腫瘤靶向瓶頸提供一種有潛力的細胞載體平臺，還能更進一步在此基礎上探索免疫細胞平臺在抗腫瘤靶向治療、靶向機制等方面的潛在應用。

技術領域

本發明屬于生物技術領域，尤其是涉及一種增強藥物靶向遞送的載體及其獲得方法與應用。

背景技術

傳統納米藥物在人體的靶向性可行性已遭遇挑戰。目前納米藥物系統的作用僅局限于提高藥物的穩定性、降低毒副作用、延長循環時間等方面，靶向作用甚微。臨床研究顯示納米藥物與裸阿霉素藥物相比無明顯腫瘤富集優勢。2016年紫杉醇類納米藥物NK105及BIND-014、CRLX-101[6]臨床三期均宣布失敗，被寄予厚望成為全球首例靶向納米藥物Bind Therapeutics公司同年也宣布破產。靶向效率的低下已被認為是眾多納米藥物臨床轉化失敗的重要原因。越來越多的數據表明，即使在納米藥物系統表面連接上能主動識別腫瘤組織或細胞的靶向性配體，如抗體、多肽、葉酸等，也并不能改變藥物在腫瘤組織的豐度。甚至有報道指出，靶向配體的引入反而可能會引起反作用，比如引起納米粒子尺寸變大，從而更容易被RES系統捕獲，或者改變了納米粒子表面性質，使得納米粒子不容易進入腫瘤組織、細胞。

關于腫瘤靶向增強策略，目前除了改善腫瘤微環境，如腫瘤血管正常化，以及細胞膜工程外，活細胞載體(Live cell carrier)因具有非EPR依賴性而備受青睞。白細胞具有免疫響應、細胞相互作用、細胞粘附、穿越生理屏障到達非血管區域等特殊功能，在cellcarrier腫瘤靶向應用中被視為重要的新生力量。過去幾年，研究者們利用免疫細胞固有的腫瘤趨化性將其作為“特洛伊木馬”藥物遞送系統進行靶向腫瘤遞送研究，然而，盡管理論上白細胞如單核細胞對炎癥部位有精確靶向能力(定向遷移)，但在實際應用中靶向效果差強人意。如何增強白細胞腫瘤靶向性對于腫瘤治療極為重要。

發明內容

本發明的目的就是為了解決上述靶向瓶頸問題而提供一種增強藥物靶向遞送的載體及其獲得方法與應用。

本發明的目的可以通過以下技術方案來實現：

一種增強藥物靶向遞送的載體，其為取自經預免疫接種的同源異體的白細胞。

所述白細胞包括中性粒細胞、單核/巨噬細胞或NK細胞等中一種或多種的組合。

所述增強藥物靶向遞送的載體的獲得方法，包括以下步驟：

(1)制備預免疫制劑，對同源異體進行預免疫接種1～3次；

(2)分離提取同源異體體內的白細胞；

(3)分離白細胞中目標細胞，即為增強藥物靶向遞送的載體。

由于白細胞包括性粒細胞、單核/巨噬細胞或NK細胞，屬于混合細胞，因此根據需要，需要分離里面的目標細胞，比如粒細胞或者NK細胞。

所述預免疫制劑為含有免疫激動劑的納米化制劑，或具有緩釋免疫激動劑功能的其它劑型。

所述免疫激動劑，包括脂多糖類受體激動劑或Toll樣類受體激動劑，所述Toll樣類受體激動劑選自未甲基化的胞嘧啶核苷酸-鳥嘌呤核苷酸(CpG)或瑞喹莫德(Resiquimod,R848)等)中一種或者兩種組合。

接種間隔周期為一周。

步驟(2)所述分離提取同源異體體內的白細胞的方法為：可以從骨髓中提取，或可以通過腹腔無菌刺激數小時后，灌洗法收集獲取白細胞。