[發明專利]一種枸櫞酸鉍雷尼替丁的制備方法

在審

• 申請號: 201810548824.0
• 申請日: 2018-05-31
• 公開（公告）號: CN110551083A
• 公開（公告）日: 2019-12-10
• 發明（設計）人: 馬斌;吳燕楓;樊榕
• 申請（專利權）人: 常州蘭陵制藥有限公司
• 主分類號: C07D307/52
• 分類號: C07D307/52
• 代理公司: 32214 常州市江海陽光知識產權代理有限公司
• 代理人: 孫曉暉

本發明公開了一種枸櫞酸鉍雷尼替丁的制備方法，具有以下步驟：①由雷尼替丁堿與枸櫞酸鉍在80～100℃的溫度下反應得到枸櫞酸鉍雷尼替丁溶液；②將步驟①得到的枸櫞酸鉍雷尼替丁溶液冷卻至50～70℃，加入藥用活性炭保溫脫色；③過濾，將濾液滴加到預先處理的無水乙醇中，控制溫度，攪拌結晶；④離心過濾，濾餅用無水乙醇洗滌后真空干燥，粉碎，得到枸櫞酸鉍雷尼替丁粉末；上述步驟③中所述預先處理的無水乙醇是指預先用分子篩對市售的無水乙醇進行處理。本發明的方法利用分子篩對無水乙醇進行處理，可以大大提高無水乙醇的純度，從而大大降低無水乙醇中的雜質含量，進而可以大大降低枸櫞酸鉍雷尼替丁中最大單雜Ⅰ和總雜的含量。

技術領域

本發明屬于藥物制備技術領域，具體涉及一種枸櫞酸鉍雷尼替丁的制備方法。

背景技術

枸櫞酸鉍雷尼替丁是由雷尼替丁和枸櫞酸鉍反應得到的一種鹽。主要用于治療胃潰瘍、十二指腸潰瘍、食管潰瘍等，療效優于鹽酸雷尼替丁和鉍鹽單獨使用。

根據《中國藥典》（2010年版）的規定，枸櫞酸鉍雷尼替丁中的最大單雜含量要求在1.0%以下，總雜含量要求在2.0%以下。

中國專利文獻CN103896888A利用鈉鹽對無水乙醇進行處理，從而實現將最大單雜含量控制在0.5%以下。但是該處理方法會導致最終產品中殘留亞硫酸鈉，從而影響藥品質量。

中國專利文獻CN107382921A利用還原性氣體對無水乙醇進行處理，同樣實現將最大單雜的含量控制在0.5%以下。但是該處理方法對環境不利。

發明內容

本發明的目的在于解決上述問題，提供一種不僅能夠有效控制最大單雜Ⅰ和總雜含量，而且不會殘留亞硫酸鈉，且對環境友好的枸櫞酸鉍雷尼替丁制備方法。

實現本發明上述目的的技術方案是：一種枸櫞酸鉍雷尼替丁的制備方法，具有以下步驟：

①由雷尼替丁堿與枸櫞酸鉍在80～100℃的溫度下反應得到枸櫞酸鉍雷尼替丁溶液；

②將步驟①得到的枸櫞酸鉍雷尼替丁溶液冷卻至50～70℃，加入藥用活性炭保溫脫色；

③過濾，將濾液滴加到預先處理的無水乙醇中，控制溫度，攪拌結晶；

④離心過濾，濾餅用無水乙醇洗滌后真空干燥，粉碎，得到枸櫞酸鉍雷尼替丁粉末。

上述步驟③中所述預先處理的無水乙醇是指預先用分子篩對市售的無水乙醇進行處理。

所述分子篩為3A分子篩、4A分子篩或者5A分子篩；優選為4A分子篩。

這是因為申請人經過大量試驗驚奇地發現，利用分子篩對無水乙醇處理能夠得到高純度的無水乙醇，從而能夠進一步降低枸櫞酸鉍雷尼替丁中最大單雜和總雜的含量。

上述步驟③中所述的控制溫度是指控制結晶溫度在35～15℃緩慢降低。

所述緩慢降溫的速率為-4℃/h～-6℃/h。

這是因為申請人經過大量試驗驚奇地發現：緩慢降溫結晶方式相比于恒溫結晶能夠進一步降低最大單雜和總雜的含量，而且不會影響產品的形態，也即仍然可以得到不結塊的產品粉末。

本發明具有的積極效果：（1）本發明的方法利用分子篩對無水乙醇進行處理，可以大大提高無水乙醇的純度，從而大大降低無水乙醇中的雜質含量，進而可以大大降低枸櫞酸鉍雷尼替丁中最大單雜Ⅰ和總雜的含量，尤其是分子篩具有可再生性，不僅生產成本較低，而且對環境基本無污染。（2）本發明的方法采用緩慢降溫結晶的方式，相比于恒溫結晶能夠進一步降低枸櫞酸鉍雷尼替丁中最大單雜Ⅰ和總雜的含量，而且微觀下呈現更完美的晶形，宏觀上仍然能夠得到不結塊的粉末。（3）本發明的方法能夠將最大單雜Ⅰ含量降至0.4%以下，總雜含量降至0.9%以下。

具體實施方式