[發(fā)明專利]一種阿普斯特片劑及其制備方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201810540902.2
• 申請日: 2018-05-30
• 公開（公告）號: CN110548015A
• 公開（公告）日: 2019-12-10
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 周家友;賴慶寬;黃勁;甘林建
• 申請（專利權(quán)）人: 成都百裕制藥股份有限公司
• 主分類號: A61K9/36
• 分類號: A61K9/36;A61K31/4035;A61P19/02;A61P17/06
• 代理公司: 51223 成都華風(fēng)專利事務(wù)所(普通合伙)
• 代理人: 杜朗宇;茍銘

本發(fā)明公開了一種阿普斯特片劑，該片劑的素片中包括：活性成分、賦型劑；所述活性成分占素片質(zhì)量的5％～15％；所述賦型劑包括賦型劑A，所述賦型劑A選自乳糖、微晶纖維素、Ludipress、Ludipress LCE中的一種或多種的混合物；所述賦型劑A質(zhì)量占素片質(zhì)量的80％～92％，進(jìn)一步選自85％～90％；所述制備方法包括如下步驟：將活性成粉碎，粉碎后其粒徑分布d(0.9)≤15.0μm，備用；將賦型劑過篩后備用；將活性成分、賦型劑過篩、混合均勻；壓片，包衣。本發(fā)明一種阿普斯特片劑及其制備方法使得片劑中的阿普斯特的溶解速率大大增加，且其制備工藝簡單可控、環(huán)保可持續(xù)、生產(chǎn)成本低、生產(chǎn)效率高、適合放大的工業(yè)化大生產(chǎn)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，特別是涉及一種阿普斯特片劑及其制備方法。

背景技術(shù)

阿普斯特，英文名稱為Apremilast，化學(xué)名稱為S-(2-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基)-4-乙酰氨基異吲哚啉-1，3-二酮，分子式為C₂₂H₂₄N₂O₇S，分子量為460.50,化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下：

阿普斯特是一種小分子磷酸二酯酶-4(PDE-4)抑制劑，能夠調(diào)節(jié)胞內(nèi)促炎與抗炎因子作用，減輕關(guān)節(jié)腫脹并改善關(guān)節(jié)部位的生理機(jī)能。阿普斯特是由美國Celgene公司開發(fā)，2014年3月獲美國最初批準(zhǔn)上市，商品名為用于治療有活動性銀屑病關(guān)節(jié)炎的成年患者。Celgene公司已于同年9月再次向FDA提交申請，以擴(kuò)大Otezla的適用人群。銀屑病關(guān)節(jié)炎(PsA)是一種與銀屑病相關(guān)的炎性關(guān)節(jié)病，是一種免疫調(diào)節(jié)的皮膚科疾病，有銀屑病皮疹并伴有關(guān)節(jié)和周圍軟組織疼痛、腫脹、壓痛、僵硬和運動障礙，目前全球范圍內(nèi)約有1.25億名患者。過去的十年間，銀屑病的治療取得了一定的進(jìn)展，仍然有相當(dāng)部分的中至重度患者未獲得有效的治療，造成此種情況的主要原因來自于已有治療方案所造成的負(fù)擔(dān)。目前銀屑病性關(guān)節(jié)炎市場上的藥物一般是抗TNF類藥物，這種藥物具有很大的副作用會導(dǎo)致患者出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。因此，Otezla為患這種疾病患者提供一種有效的治療選擇。

阿普斯特為一種難溶藥物，影響藥物吸收且阿普斯特在鹽酸溶液中(pH1.0)會快速的降解，使得藥效下降。專利W02013119607(A3)公開了一種采用羥丙甲纖維素和甲基纖維素修飾的阿普斯特藥物制劑，但溶出時間長，釋放速度慢；現(xiàn)有的阿普斯特片劑制備方法，操作復(fù)雜，參數(shù)不易控制，且不便于實際大生產(chǎn)操作；如采用濕法制粒工藝制備阿普斯特片劑，該工藝復(fù)雜，生產(chǎn)成本較極高，在放大生產(chǎn)中不易控制。

本發(fā)明研究了一種阿普斯特片劑及其制備方法。

發(fā)明內(nèi)容

發(fā)明人在阿普斯特研究工作中，意外的發(fā)現(xiàn)了一種阿普斯特口服片劑及其制備方法，能夠有效解決阿普斯特難溶，以及其在鹽酸溶液中(pH1.0)的迅速降解、口服吸收差、操作工藝復(fù)雜等問題。

具體的，提供了一種阿普斯特片劑，該片劑的素片中包括：活性成分、賦型劑；所述活性成分占素片質(zhì)量的5％～15％；所述賦型劑包括賦型劑A，所述賦型劑A選自乳糖、微晶纖維素、Ludipress、Ludipress LCE中的一種或多種的混合物；所述賦型劑A質(zhì)量占素片質(zhì)量的80％～92％，進(jìn)一步選自85％～90％。

所述素片在片劑的制備過程沒有加入包衣材料。

所述乳糖包括一水乳糖。

賦形劑，在藥物制劑中除活性成分以外的附加物。如片劑中的黏合劑、填充劑、崩解劑、潤滑劑。

在本發(fā)明的實施例中，所述賦型劑還包括賦型劑B，所述賦型劑B選自硬脂酸鎂、微粉硅膠、山俞酸甘油酯中的一種或多種的混合物；所述賦型劑B質(zhì)量占素片質(zhì)量的0％～5.5％(不包括端點0)，進(jìn)一步選自0.5％～1.5％，優(yōu)選為1.0％。