[發明專利]一種超順磁氧化鐵內毒素的去除方法

有效

• 申請號: 201810536323.0
• 申請日: 2018-05-30
• 公開（公告）號: CN108743616B
• 公開（公告）日: 2020-12-25
• 發明（設計）人: 袁建棟;張強;李榮山
• 申請（專利權）人: 博瑞生物醫藥（蘇州）股份有限公司;博瑞制藥（蘇州）有限公司
• 主分類號: A61K33/26
• 分類號: A61K33/26;A61K9/51;A61P7/06;C01G49/06;B82Y30/00
• 代理公司: 蘇州知途知識產權代理事務所(普通合伙) 32299
• 代理人: 馬剛強

本發明提供了一種簡便有效去除超順磁氧化鐵原料藥中內毒素的方法。該方法通過使用一定濃度的強堿和次氯酸鈉的混合溶液去除內毒素。

技術領域

本發明屬于藥物化學領域，涉及靜脈鐵制劑原料藥的制備，具體涉及超順磁氧化鐵原料藥中內毒素的去除方法。

背景技術

超順磁氧化鐵(Ferumoxytol)是由聚葡萄糖山梨醇羧甲醚包裹超順磁氧化鐵形成的納米顆粒，該藥物的注射劑于2009年由FDA批準上市，用于治療慢性腎病(CKD)成人患者的缺鐵性貧血。

缺鐵性貧血(IDA)是體內鐵的儲存不能滿足正常紅細胞生成的需要而發生的貧血。是由于鐵攝入量不足、吸收量減少、需要量增加、鐵利用障礙或丟失過多所致。形態學表現為小細胞低色素性貧血。缺鐵性貧血不是一種疾病，而是疾病的癥狀，癥狀與貧血程度和起病的緩急相關。

缺鐵和貧血是許多嚴重疾病常見的并發癥，這些疾病包括慢性腎病、慢性心力衰竭、腫瘤化療引起的貧血、炎癥性腸病、大量月經出血和產后出血。慢性腎病患者、育齡婦女、懷孕婦女、發育期兒童中是缺鐵性貧血的高危人群。

缺鐵性貧血會嚴重降低病人的生活質量，增加住院甚至死亡的風險，同時也增加了患者的醫療負擔。數據顯示，合并缺鐵性貧血的慢性病患者的醫療費會增加30-40％。因此采用有效的治療方案是病人血液管理的一項重要內容。

IDA的治療主要有口服鐵劑、腸道外制劑(即靜脈鐵劑)、輸血治療以及膳食調整和其他類治療。治療IDA首選是口服鐵劑，對于不能耐受口服鐵劑、對口服鐵劑沒有充分響應的患者，以及患有腸道吸收疾病的患者，可以采取靜脈鐵劑。美國市場主流靜脈鐵制劑有：①右旋糖苷鐵注射液(iron dextran)；②蔗糖鐵注射液(iron sucrose)；③羧基麥芽糖鐵注射液(ferric carboxymaltose)；④復合葡萄糖酸鈉鐵(sodium ferric gluconatecomplex)；⑤超順磁氧化鐵注射液(ferumoxytol)。中國市場主流靜脈鐵劑有右旋糖酐注射液和蔗糖鐵注射液。

Ferumoxytol是膠體鐵-碳水化合物復合物。該分子以氧化鐵為中心，外覆聚葡萄糖-山梨醇-羧甲基纖維素鈉外殼，這樣可以在藥物到達肝、脾、骨髓的巨噬細胞前阻止有生物活性的二價鐵與血漿成分接觸。在巨噬細胞內鐵離子從復合物中釋放出來，然后進入細胞內的鐵存貯池(如，鐵蛋白)或者通過血漿轉鐵蛋白轉運至紅系祖細胞合成血紅蛋白。

研究表明分子量及氧化鐵核心越小，鐵制劑越不穩定.活性鐵釋放越快，由活性鐵引起的不良反應更多，也更易被機體清除，臨床應用間隔時間及單次用藥劑量也只能更小。而具有較高分子量及較大氧化鐵核心顆粒的鐵制劑則意味著更加安全和方便。超順磁氧化鐵的分子量達到750kD，具有較高的安全性。

在一項“CKD患者缺鐵性貧血”臨床Ⅲ期研究表明，與口服鐵劑相比，兩次注射Ferumoxytol可更為顯著提高血紅蛋白量，同時耐受性良好。比口服鐵劑和蔗糖鐵相比，超順磁氧化鐵效果更好，因為其載鐵量較蔗糖鐵高，且使用方便，只需注射兩次，提高了患者的依從性，減少了醫療操作，并降低了部分成本。

內毒素是革蘭氏陰性細菌細胞壁中的一種成分，叫做脂多糖。脂多糖對宿主是有毒性的。常見的內毒素去除的方法有高濃度酸堿去除法，超濾膜和荷電微孔濾膜法，石棉及活性炭吸附法，化學降解法，離子交換色譜法，親和色譜法。

但對藥品來說，由于其具有生理活性，控制內毒素主要通過環境控制法或者用活性炭來進行物理吸附。

超順磁氧化鐵原料藥中含有大量游離糖，且PH為中性，非常適合微生物的生長、且內毒素極難控制，對生產環境要求苛刻，生產成本高。通過環境來控制內毒素條件苛刻且失敗率高；若選擇用活性炭來除內毒素又擔心活性炭能否完全除干凈，且現在國內外不建議通過活性炭來除去注射液中內毒素。目前，現有技術還沒有報道有效并簡便去除超順磁氧化鐵原料藥內毒素的方法。

發明內容