[發(fā)明專利]取代苯乙腈的制備方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201810497130.9
• 申請日: 2018-05-22
• 公開（公告）號: CN110511204A
• 公開（公告）日: 2019-11-29
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 孫長亮;胡天文;海尼木·夏木西
• 申請（專利權(quán)）人: 上海特化醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號: C07D317/46
• 分類號: C07D317/46
• 代理公司: 11225 北京金信知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司
• 代理人: 劉鋒;李琳<國際申請>=<國際公布>=<

本發(fā)明屬于藥物化學(xué)和化學(xué)合成領(lǐng)域，具體涉及一類取代苯乙腈化合物(IV)的制備方法。該制備方法反應(yīng)條件溫和、后處理簡單、環(huán)保、生產(chǎn)成本低、產(chǎn)品純度高、收率高，適于工業(yè)化制備取代苯乙腈化合物(IV)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物化學(xué)和化學(xué)合成領(lǐng)域，具體涉及取代苯乙腈的制備方法。

背景技術(shù)

取代苯乙腈及其衍生物是多種藥物活性成分如Tezacaftor和Lumacaftor的重要中間體。Tezacaftor(VX-661),是一種囊性纖維化跨膜電導(dǎo)調(diào)節(jié)因子(CFTR)調(diào)節(jié)劑。Lumacaftor(VX-809)是一種蛋白折疊時的伴侶蛋白，可以增加細(xì)胞表面的CFTR(Ther AdvRespir Dis.2015,9,313-26)。在眾多的取代苯乙腈及其衍生物中，結(jié)構(gòu)式為IV-1的化合物，化學(xué)名為2-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧戊環(huán)-5-基)乙腈，由于其在制備Tezacaftor和Lumacaftor中的重要地位，已經(jīng)獲得了廣泛的研究興趣。

已報道了制備2-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧戊環(huán)-5-基)乙腈的路線。例如，專利WO2009076142，WO2011050325和WO2011119984中報道了如路線1所示的制備方法，從苯甲酸衍生物出發(fā)，經(jīng)過還原成芐醇，然后使用二氯亞砜將其轉(zhuǎn)化為芐氯，再與氰化鈉發(fā)生取代反應(yīng)，得到相應(yīng)的芳基乙腈。該芳基乙腈經(jīng)過后續(xù)的芐位環(huán)丙基化，氰基水解成酸，酸再轉(zhuǎn)化為酰氯中間體的路線，用于相應(yīng)藥物活性成分的合成。

路線1：

專利US201198311報道了路線1的改進(jìn)方法，從苯甲酸甲酯衍生物出發(fā)的相似的合成路線。該芳基乙腈衍生物的合成路線較長，操作較繁瑣，多步累計收率偏低，起始原料也并不廉價易得，而且整條工藝路線中使用到環(huán)境和安全不友好的二氯亞砜和氰化鈉。另外，在路線1所示的制備方法中，部分中間體不穩(wěn)定，這導(dǎo)致中間體的質(zhì)量不容易控制，最終產(chǎn)品的質(zhì)量也不穩(wěn)定。

專利WO2011119984和其后續(xù)相關(guān)專利中報道了如路線2所示的制備方法：

路線2：

在路線2中，從芳基溴衍生物出發(fā)，通過鈀催化和氰基乙酸乙酯的偶聯(lián)反應(yīng)得到氰基乙酸乙酯芳基化的產(chǎn)物，再通過酯的酸性水解脫酸反應(yīng)，得到芳基乙腈衍生物。但該方法兩步累計收率也只有60％左右，而且需用到價格昂貴的鈀催化劑和三叔丁基膦配體，大量級的生產(chǎn)需考慮成本和回收再利用的問題，另外，有機(jī)溶劑DMSO的使用也在大量級生產(chǎn)應(yīng)用時產(chǎn)生回收成本的問題。因此該路線并不適于應(yīng)用在大規(guī)模生產(chǎn)中。

因此，尋找一條合成路線簡潔高效、累計收率高、成本低、避免產(chǎn)生環(huán)保和安全問題、適于工業(yè)化生產(chǎn)的制備取代苯乙腈的方法就顯得十分迫切。

發(fā)明內(nèi)容

為了解決現(xiàn)有技術(shù)中的不足，本發(fā)明的一個目的是提供一種取代苯乙腈的制備方法，所述的取代苯乙腈為多種囊性纖維化跨膜電導(dǎo)調(diào)節(jié)因子相關(guān)藥物活性成分的重要中間體。

為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供了通式IV所述的取代苯乙腈的制備方法，所述方法為以下方法之一：

方法一：

其中，