[發(fā)明專利]化合物FG-4592在制備治療甲狀腺激素受體介導(dǎo)疾病的藥物制劑中的應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201810492095.1
• 申請日: 2018-05-22
• 公開（公告）號: CN110507655B
• 公開（公告）日: 2022-10-28
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 李勇;姚本強(qiáng)
• 申請（專利權(quán)）人: 廈門大學(xué)
• 主分類號: A61K31/472
• 分類號: A61K31/472;A61P5/14;A61P1/16;A61P25/14;A61P25/24;A61P25/28;A61P25/00
• 代理公司: 廈門南強(qiáng)之路專利事務(wù)所(普通合伙) 35200
• 代理人: 馬應(yīng)森

化合物FG?4592在制備治療甲狀腺激素受體介導(dǎo)疾病的藥物制劑中的應(yīng)用，涉及使用FG?4592作為甲狀腺激素受體THR激動劑。所述化合物FG?4592或其在藥學(xué)上可接受的鹽，可在制備一種甲狀腺激素受體的激動劑中應(yīng)用，所述THR包括THRα與THRβ，所述激動劑包括完全激動劑或部分激動劑。所述化合物FG?4592或其在藥學(xué)上可接受的鹽，可在制備一種THRβ的選擇性激動劑中應(yīng)用。FG?4592是核受體THRβ的激動劑，可以通過結(jié)合靶標(biāo)THRβ調(diào)節(jié)THRβ在機(jī)體中參與的能量代謝、脂代謝、膽固醇?膽酸代謝等代謝、炎癥、腫瘤、肝硬化、血祖細(xì)胞分化等方面的功能。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及使用FG-4592作為甲狀腺激素受體THR激動劑，尤其是涉及化合物FG-4592在制備治療甲狀腺激素受體介導(dǎo)疾病的藥物制劑中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

化合物FG-4592，又稱Roxadustat，CAS號為808118-40-3，結(jié)構(gòu)式如下：

FG-4592是一種HIFα脯氨酰羥化酶抑制劑，同時誘導(dǎo)EPO產(chǎn)生，在臨床上用于治療與慢性腎病和終末期腎病相關(guān)的貧血。該口服小分子是通過抑制低氧誘導(dǎo)因子HIF1α羥化酶，穩(wěn)固HIF1α與HIFβ異源二聚體，從而調(diào)控下游靶基因，促進(jìn)促紅細(xì)胞生成素(EPO)產(chǎn)生、抑制炎癥、下調(diào)鐵調(diào)素水平(游離鐵封存的激素)和上調(diào)其他促進(jìn)鐵相關(guān)的基因,確保有效動員和利用人體自身的儲存鐵。恢復(fù)身體的自然平衡過程的紅細(xì)胞生成(Beuck,S.,W.Schanzer,andM.Thevis,Drug TestAnal,2012.4(11):p.830-45)。

核受體是一種配體激活的轉(zhuǎn)錄因子。甲狀腺激素受體(THRs)是人體48種核受體中非常重要的一員，有THRα和THRβ兩種亞型。THRs在天然配體激動劑甲狀腺激素T3、T4轉(zhuǎn)錄激活調(diào)控下促進(jìn)人體的生長、分化與代謝等各種生理活動。THR的配體介導(dǎo)的藥理作用原理是甲狀腺激素配體通過與THR的配體結(jié)合域(LBD)結(jié)合，調(diào)控THR招募各類輔激活因子(或輔抑制因子)來調(diào)節(jié)下游靶基因的轉(zhuǎn)錄。

甲狀腺生成的T4和T3處于多重負(fù)反饋調(diào)控之下。TSH(也稱為促甲狀腺激素)負(fù)責(zé)正常的甲狀腺功能和甲狀腺激素分泌調(diào)控，TSH在腦垂腺千葉合成，并且其分泌由下丘腦中合成的促甲狀腺激素釋放激素(TRH)控制。在通常水平，這種神經(jīng)、激素類反饋調(diào)節(jié)保持人體的體重、新成代謝率、體溫、心情和影響血清低密度脂蛋白(LDL)水平。因此，在甲狀腺功能衰退時或甲狀腺激素抵抗癥下，有體重增加，糖尿病、高甘油三酯血癥、高膽固醇血癥、動脈粥樣硬化、肥胖癥、內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病。

甲狀腺功能減退癥或低下癥(hypothyroidism)，簡稱甲減，是指由于不同原因引起甲狀腺激素缺乏,使機(jī)體的代謝和全身各個系統(tǒng)功能減退,所引起的臨床綜合。臨床表現(xiàn)包括記憶力減退、智力低下、共濟(jì)失調(diào)；心動過緩，心輸出量減少，可并發(fā)冠心病；厭食、腹脹、便秘、可導(dǎo)致惡性貧血與缺鐵性貧血；肌肉軟弱無力、疼痛、強(qiáng)直，可伴有關(guān)節(jié)病變?nèi)缏躁P(guān)節(jié)炎；女性月經(jīng)過多，久病閉經(jīng)，不育癥；男性陽痿，性欲減退；病情嚴(yán)重時，不當(dāng)?shù)葢?yīng)激可誘發(fā)昏迷，休克，心腎功能衰竭等。早期輕型病例以口服甲狀腺片或左甲狀腺素等甲狀腺激素受體(THR)的激動劑為主(國家衛(wèi)生計生委權(quán)威醫(yī)學(xué)科普項(xiàng)目傳播網(wǎng)絡(luò)平臺/百科名醫(yī)網(wǎng))。