[發明專利]二氫菲類衍生物及其制備方法和用途

有效

• 申請號: 201810471340.0
• 申請日: 2018-05-17
• 公開（公告）號: CN110498755B
• 公開（公告）日: 2022-09-06
• 發明（設計）人: 李寧;陳剛;周地
• 申請（專利權）人: 沈陽藥科大學
• 主分類號: C07D207/26
• 分類號: C07D207/26;C07C43/23;C07C41/38;C07C41/36;C07H15/203;C07H1/08;C07D307/77;A61K31/4015;A61K31/085;A61K31/09;A61K31/7034;A61K31/343;A61P25/00
• 代理公司: 沈陽飛揚靈睿知識產權代理事務所(普通合伙) 21255
• 代理人: 靳玲

本發明屬于醫藥技術領域，涉及二氫菲類衍生物及其制備方法和用途，具體涉及7個新二氫菲類衍生物及其制備方法和在制備預防或治療神經退行性疾病藥物領域中的應用，所述化合物的結構如下：

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及白及中新的二氫菲類衍生物及其制備方法和應用。

背景技術

白及(Bletilla striata)又稱連及草、白根、白芨等。主要分布在貴州、四川、云南、湖南、湖北、安徽等省。

白及作為珍稀名貴中藥材，其味苦、甘、澀、性涼，歸肺、胃、肝經，主治咯血、吐血、外傷出血、瘡瘍腫毒、皮膚皸裂。現代藥理活性研究表明白及具有明顯的抗腫瘤、抗氧化、抗菌、促進傷口愈合等作用，其化學成分主要為聯芐類、菲類、二氫菲類、聯菲類、萜類、多糖類等。

發明內容

本發明的目的在于提供一系列二氫菲類衍生物及其制備方法和新的醫藥用途。

本發明提供的新二氫菲類衍生物及其藥學上可接受的鹽、異構體或溶劑化物，其具有如下結構：

R₁為氫、羥基、甲氧基或吡咯酮環；R₂為羥基、甲氧基、對羥基苯甲基或4-O-glu-苯甲基；R₃、R₄、R₅、R₆、R₇為氫、羥基或甲氧基；

本發明具體公開了如下7個具體化合物：

本發明還提供了所述新的二氫菲類衍生物1-7的制備方法，該方法包括如下步驟：

(1)白及(Bletilla striata)的干燥塊莖用70％～95％乙醇加熱回流提取，回收提取液得粗提物；

(2)步驟(1)所得乙醇粗提物經水溶解后，用有機溶劑萃取，所述有機溶劑為石油醚、二氯甲烷、乙酸乙酯或正丁醇，以水相和有機相的體積比1:1依次萃取，得到不同極性的萃取物；

(3)上述步驟(2)中所得乙酸乙酯萃取物經硅膠柱色譜法分離，以石油醚和乙酸乙酯混合溶劑100：10～1∶1、石油醚和丙酮混合溶劑100∶10～1∶1、氯仿和丙酮混合溶劑100∶1～100∶15、二氯甲烷和丙酮混合溶劑100∶1～100∶15、氯仿和甲醇混合溶劑100：1～100：15、二氯甲烷和甲醇混合溶劑100：1～100：15梯度洗脫；

(4)上述步驟(3)中所得100:1～100:25流分經ODS柱色譜分離，以甲醇和水混合溶劑，或以乙腈和水混合溶劑為流動相梯度洗脫；

(5)上述步驟(4)中所得甲醇和水3:7～9:1、乙腈和水1:9～6:4洗脫物經制備型HPLC-UV進一步分離，以甲醇和水混合溶劑4:6～9:1，或以乙腈和水3:7～6:4混合溶劑為流動相梯度洗脫，得到二氫菲類衍生物3-5及二氫菲類衍生物1和2、6和7的消旋混合物；

(6)上述步驟(5)所得到的二氫菲類化合物的消旋混合物經HPLC手性拆分得到的化合物1和2、6和7。

本發明提供的所述新的二氫菲類衍生物1-7的制備方法，步驟(1)中所述提取方法為加熱回流乙醇提取或加熱超聲提取1～3次，所用溶劑為70％～95％的乙醇，優選75％～95％乙醇。藥材：溶劑的重量體積比為1:5～1:25g/mL，優選1:10～1:15g/mL。

本發明提供的所述新的二氫菲類衍生物1-7的制備方法，步驟(2)中所述的有機溶劑萃取法，采用水溶解粗提物，按照體積比1:1，分別使用石油醚、二氯甲烷、乙酸乙酯和正丁醇依次萃取3-6次，優選5次，減壓回收以上有機溶劑。