[發(fā)明專利]一種1,2,3-三-O-乙酰基-5-脫氧-β-D-核糖的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201810470110.2
• 申請日: 2018-05-16
• 公開（公告）號: CN108484690B
• 公開（公告）日: 2021-04-30
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 楊西寧;李濤;靳海燕;衛(wèi)濤;馬冠軍;劉亞利;袁國杰
• 申請（專利權(quán)）人: 新鄉(xiāng)拓新藥業(yè)股份有限公司;新鄉(xiāng)制藥股份有限公司
• 主分類號: C07H1/00
• 分類號: C07H1/00;C07H13/04
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• 代理人: 暫無信息

本發(fā)明公開了一種1,2,3?三?O?乙酰基?5?脫氧?β?D?核糖的制備方法，屬于有機(jī)化學(xué)中核苷合成領(lǐng)域。其反應(yīng)步驟如下：肌苷與鹵化亞砜反應(yīng)，得到化合物2；隨后化合物2在金屬鋰還原，然后加入氨水去保護(hù)后得到3；接著化合物3在無機(jī)硼酸催化下醋酐中反應(yīng)得到1,2,3?三?O?乙酰基?5?脫氧?β?D?核糖。本合成方法原料廉價(jià)，步驟短，易于工業(yè)化生產(chǎn)，具有工業(yè)化應(yīng)用前景。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于有機(jī)化學(xué)中核苷合成領(lǐng)域，具體涉及一種1,2,3-三-O-乙酰基-5-脫氧-β-D-核糖的制備方法的方法。

背景技術(shù)

1,2,3-三-O-乙酰基-5-脫氧-β-D-核糖，CAS：62211-93-2，主要用于卡培他濱(Capecitabine)的合成中。卡培他濱是由羅氏公司研制的新型抗腫瘤新藥，于1998年被FDA批準(zhǔn)在美國上市，商品名為XELODA(希羅達(dá))。適用于不能手術(shù)的晚期或者轉(zhuǎn)移性胃癌的一線治療，結(jié)腸癌輔助化療，并適用于結(jié)腸直腸癌的化療、乳腺癌單藥化療或者聯(lián)合化療。

公開資料對卡培他濱的工藝路線報(bào)道比較多，具有代表性的專利WO2009071726A1曾公開了卡培他濱的合成方法，其采用5-氟胞嘧啶為起始原料，通過使嘧啶環(huán)上的氨基發(fā)生酰化引入非極性側(cè)鏈，再與1,2,3-O-三乙酰基-5-脫氧-β-D-核糖進(jìn)行偶聯(lián)，最后經(jīng)水解去除糖基上的雙乙酰基團(tuán)得到卡培他濱。

目前，文獻(xiàn)關(guān)于1,2,3-O-三乙酰基-5-脫氧-β-D-核糖的合成路線報(bào)道，主要有以下幾種：

美國專利US4340729以D-核糖為起始原料，先將其轉(zhuǎn)化為5-脫氧-D-核糖，再發(fā)生三乙酰化反應(yīng)制備目標(biāo)產(chǎn)物。此路線比較簡單，也是較為常用的方法。其缺點(diǎn)在于合成路線長，中間體都是油狀物，不易純化，總收率低，尤其是最后一步對5-脫氧-D-核糖的三乙酰化，1位β/α比例低，造成總收率在25-30％，在工業(yè)生產(chǎn)中沒有競爭優(yōu)勢。

CN100432088采用肌苷為起始原料，經(jīng)碘化、還原、乙酰化等三個(gè)步驟制備得到1,2,3-O-三乙酰基-5-脫氧-β-D-核糖。該路線的起始原料肌苷成本較D-核糖低，但其不足之處在于：以碘作為碘代試劑，分子利用率低，并且在碘代和脫碘代的過程中產(chǎn)生較多黑色的含碘廢水，增加了三廢處理的壓力；碘代反應(yīng)中大量使用價(jià)格昂貴的三苯基磷，并且反應(yīng)生成的三苯基氧磷很難除盡，給反應(yīng)后處理、純化帶來困難；總收率低，實(shí)際操作總收率不超過60％。

CN102432642B以肌苷為起始原料，經(jīng)對甲苯磺酰氯酰化得5′-對甲苯磺酰基-6-羥基-9-D-嘌呤核苷，然后在硼氫化鈉作用下還原得5′-脫氧-6-羥基-9-β-D-嘌呤核苷，接著與乙酐經(jīng)酰化反應(yīng)制備2,3-O-二乙酰基-5-脫氧肌苷，最后脫糖苷同時(shí)乙酰基化得目標(biāo)產(chǎn)物1,2,3-O-三乙酰基-5-脫氧-D-呋喃核糖。該方法中采用當(dāng)量的硼氫化鈉安全性差，淬滅時(shí)安全大量氫氣生成，安全隱患明顯。同時(shí)放大到公斤級規(guī)模時(shí)，即使采用等當(dāng)量的對甲苯磺酰化時(shí)除了5位之外，明顯量2位對甲苯磺酰化副產(chǎn)物(約12-14％)產(chǎn)生，不易純化，該中間體可以直接引入終產(chǎn)品中，造成產(chǎn)品單雜超標(biāo)。

對于放大規(guī)模而言，各種路線都存在不同程度的不足，加之核苷細(xì)微的結(jié)構(gòu)變化在具體反應(yīng)時(shí)性質(zhì)都會(huì)有明顯的差異。目前仍需開發(fā)出經(jīng)操作步驟短，原料來源方便易得，操作過程中安全可控，具備工業(yè)化前景合成1,2,3-三-O-乙酰基-5-脫氧-β-D-核糖的技術(shù)方案。

發(fā)明內(nèi)容

為了克服上述缺陷，本發(fā)明公開了一種1,2,3-三-O-乙酰基-5-脫氧-β-D-核糖的制備方法。肌苷與鹵化亞砜反應(yīng)，將2′,3′位羥基臨時(shí)保護(hù)，同時(shí)5′-羥基生成鹵代物，接著在金屬鋰作用下脫鹵和氨水去保護(hù)，最后無機(jī)硼酸催化下醋酐中反應(yīng)得到1,2,3-三-O-乙酰基-5-脫氧-β-D-核糖。

一種1,2,3-三-O-乙酰基-5-脫氧-β-D-核糖的制備方法，其特征在于，反應(yīng)方程式如下：