[發(fā)明專利]賽樂西帕中間體及賽樂西帕的制備方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201810467600.7
• 申請日: 2018-05-14
• 公開（公告）號: CN108558653A
• 公開（公告）日: 2018-09-21
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 陳芳軍;鄧澤平;成佳;許慧;唐立明
• 申請（專利權(quán)）人: 湖南華騰制藥有限公司
• 主分類號: C07C59/125
• 分類號: C07C59/125;C07C27/02;C07C303/36;C07C311/51;C07D241/20
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本發(fā)明公開了一種賽樂西帕中間體及賽樂西帕的制備方法，所述的中間體為化合物和化合物本發(fā)明提供的賽樂西帕的制備方法工藝設(shè)計(jì)合理，適合工業(yè)化放大生產(chǎn)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種賽樂西帕中間體及賽樂西帕的制備方法。

背景技術(shù)

賽樂西帕是瑞士Actelion生物制藥公司研發(fā)的肺動脈高壓(PAH)治療新藥，作為首款合成的新型口服Ip前列腺環(huán)素受體激動劑，已于2015年底獲FDA批準(zhǔn)，正作為肺動脈高壓患者開始基礎(chǔ)治療后的添加療法推廣，預(yù)期2020年銷售額預(yù)測達(dá)6億美元以上。

肺動脈高壓是一種慢性的、逐步惡化的肺部疾病，其特征是肺動脈出現(xiàn)異常高血壓，會導(dǎo)致患者日常活動疲憊。由于心臟會更努力地將血液輸送到肺部，該疾病常常會導(dǎo)致致命性的心力衰竭，患者可能過早死亡或需要肺移植。

普通的Ip類似物選擇性低，對肺大動脈舒張效果差，而賽樂西帕對Ip受體具有高選擇性、對對肺大動脈和肺小動脈的舒張效果相似、不受血管內(nèi)皮細(xì)胞更替再生的影響。賽樂西帕作為一種選擇性口服的Ip前列腺環(huán)素受體激動劑藥物，與其它以環(huán)前列腺素通路為靶點(diǎn)、必須吸入或靜脈注射給藥的藥物相比，在使用時(shí)更加方便，可松弛血管壁平滑肌，擴(kuò)張血管，降低肺動脈壓力。

賽樂西帕的化學(xué)名為2-[4-[N-(5,6-二苯基哌嗪-2-基)-N-異丙基氨基]丁氧基}-N-(甲磺酰基)乙酰胺，結(jié)構(gòu)式如下：

專利WO2017042828公開了一種賽樂西帕的如下制備方法，

在該方法中，以化合物SP-3為起始原料，首先與4-氯-1-丁醇經(jīng)縮合反應(yīng)得到化合物SP-5，然后化合物SP-5與2-溴乙酸叔丁酯反應(yīng)得到化合物SP-6，化合物SP-6再經(jīng)過水解反應(yīng)得到化合物SP-7，然后化合物SP-7經(jīng)過與甲烷磺酰胺的酰化反應(yīng)得到賽樂西帕。該方法的缺點(diǎn)是，化合物SP-3經(jīng)過四步反應(yīng)才得到目標(biāo)產(chǎn)物，步驟多，化合物SP-3的總摩爾轉(zhuǎn)化率低，只有29.6％，并且化合物SP-3是所有試劑中價(jià)格最貴的，所以該路線生產(chǎn)成本高，不合理。

發(fā)明內(nèi)容

針對現(xiàn)有技術(shù)中存在的缺點(diǎn)，本發(fā)明的目的是提供一種工藝設(shè)計(jì)合理的賽樂西帕的制備方法，該方法能有效降低生產(chǎn)成本。

為了實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案為：

第一方面，本發(fā)明公開了一種賽樂西帕中間體1的結(jié)構(gòu)式，如下所示：

第二方面，本發(fā)明公開了另一種賽樂西帕中間體2的結(jié)構(gòu)式，如下所示：

第三方面，本發(fā)明公開了一種賽樂西帕的合成路線，如下所示：

本發(fā)明提供的一種賽樂西帕的制備方法，包含中間體1和中間體2的制備，具體步驟如下：

步驟1，制備化合物SP-4：將化合物SP-5在氫氧化鈉存在下發(fā)生水解反應(yīng)，得到化合物SP-4；

步驟2，制備化合物SP-2：將化合物SP-4與甲烷磺酰胺在縮合劑存在下發(fā)生酰化反應(yīng)，得到化合物SP-2；

步驟3，制備賽樂西帕：將化合物SP-3溶于有機(jī)溶劑，加入堿與中間體SP-2，在一定溫度下反應(yīng)得到SP，即賽樂西帕。

所述的步驟1中，制備化合物SP-4所用的溶劑為甲醇與水的混合物、乙醇與水的混合物中的一種，所用的SP-5與氫氧化鈉的摩爾量之比為SP-5：氫氧化鈉＝1:(1.2～2.0)，所用的反應(yīng)溫度為室溫～80℃，所用的反應(yīng)時(shí)間為1～12小時(shí)。