[發明專利]一種慢性粒細胞白血病藥物最終中間體的合成方法

在審

• 申請號: 201810454317.0
• 申請日: 2018-05-14
• 公開（公告）號: CN108440377A
• 公開（公告）日: 2018-08-24
• 發明（設計）人: 張紅美
• 申請（專利權）人: 河南福萌商貿有限公司
• 主分類號: C07D209/34
• 分類號: C07D209/34
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明涉及一種慢性粒細胞白血病藥物最終中間體的合成方法，它包括以下步驟：（a）將三氯乙醛水合物用水溶解，依次加入無水硫酸鈉的水溶液、3,4?二甲氧基苯胺的鹽酸溶液和鹽酸羥胺的水溶液過濾干燥得化合物2；（b）將所述化合物2與多聚磷酸進行混合，得化合物3；（c）將所述化合物3和羅丹寧用吡啶溶解，干燥得化合物4；（d）將所述化合物4和KOH溶液混合后，加熱至40~60℃進行攪拌反應，干燥得化合物5；（e）將所述化合物5和苯胺混合后，在氮氣保護、100~150℃的條件下攪拌反應；燥得到化合物6即可。這樣能夠實現對靛玉紅衍生物中間體的合成，具有較高的得率和純度，有利于工業化批量生產。

技術領域

本發明屬于藥物合成領域，涉及一種慢性粒細胞白血病藥物最終中間體的合成方法。

背景技術

靛玉紅為一種藥品，有抗癌作用，臨床用于治療慢性粒細胞白血病；它為一雙吲哚類抗腫瘤藥物；它對多種移植性動物腫瘤有抑制作用，能破壞白血病細胞；在本品的作用下，變性壞死的細胞多呈腫脹、溶解性壞死。目前，靛玉紅通常是從中藥青黛(Indigoferatinctoria L)中分離出來，這種提取的方法不僅需要耗費大量的中藥材，而且產率較低。如果能夠通過化學合成的方式獲得靛玉紅及其衍生物(也具有治療慢性粒細胞白血病的功效)，不僅能夠大幅提高其純度，而且有利于提高靛玉紅的產量而造福患者；顯然合成靛玉紅的中間體是重要的步驟。

發明內容

本發明目的是為了克服現有技術的不足而提供一種慢性粒細胞白血病藥物最終中間體的合成方法。

為達到上述目的，本發明采用的技術方案是：一種慢性粒細胞白血病藥物最終中間體的合成方法，它包括以下步驟：

(a)將三氯乙醛水合物用水溶解，依次加入無水硫酸鈉的水溶液、3,4-二甲氧基苯胺的鹽酸溶液和鹽酸羥胺的水溶液，加熱至回流反應30～60分鐘；隨后冷卻至20～25℃，過濾干燥得化合物2

(b)將所述化合物2與多聚磷酸進行混合，在60～100℃進行攪拌反應；加入冰水進行攪拌、過濾、干燥得化合物3

(c)將所述化合物3和羅丹寧用吡啶溶解，加入水進行攪拌，再加入四氫呋喃進行加熱回流；冷卻至5～10℃，過濾，用甲苯洗滌，干燥得化合物4

(d)將所述化合物4和KOH溶液混合后，加熱至40～60℃進行攪拌反應；冷卻至0～5℃，用濃鹽酸中和，過濾，干燥得化合物5

(e)將所述化合物5和苯胺混合后，在氮氣保護、100～150℃的條件下攪拌反應；冷卻后加入NaOH溶液，用乙酸乙酯洗滌，取水相，再用鹽酸酸化至pH為2～4，過濾，干燥得到化合物6即可。

優化地，步驟(d)中，所述KOH溶液的質量濃度為5～15％。

進一步地，步驟(e)，所述NaOH溶液的質量濃度為5～15％。

由于上述技術方案運用，本發明與現有技術相比具有下列優點：本發明慢性粒細胞白血病藥物最終中間體的合成方法，通過設計新的合成路線從而分別獲得了化合物2、化合物3、化合物4等中間產物，這樣能夠實現對靛玉紅衍生物中間體的合成，具有較高的得率和純度，有利于工業化批量生產。

附圖說明

附圖1為本發明慢性粒細胞白血病藥物最終中間體的合成方法中化合物6的核磁譜圖；

附圖2為本發明靛玉紅衍生物的核磁譜圖。

具體實施方式