[發(fā)明專利]一種咪唑并吡嗪醫(yī)藥中間體的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201810453709.5
• 申請日: 2018-05-14
• 公開（公告）號: CN108395436B
• 公開（公告）日: 2021-01-12
• 發(fā)明（設計）人: 王強;李燕;郝秋霞;劉可
• 申請（專利權）人: 鶴壁市人民醫(yī)院
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04
• 代理公司: 北京君泊知識產(chǎn)權代理有限公司 11496
• 代理人: 王程遠

本發(fā)明涉及一種咪唑并吡嗪醫(yī)藥中間體的制備方法，它包括以下步驟：（a）向高壓釜中加入2?氨基?3,5?二溴吡嗪和氨水，在氮氣保護下升溫至110~150℃進行反應，降溫后抽濾得濾餅，干燥得化合物II；（b）將所述化合物II溶于N,N?二甲基甲酰胺中，滴加原甲酸三乙酯和甲酸，在氮氣保護下加熱回流，提純得化合物III；（c）向另一高壓釜中加入所述化合物III、N?甲基吡咯烷酮、氨水和五水硫酸銅，在氮氣保護下升溫至130~170℃進行反應，提純即可。這樣能夠減少最終產(chǎn)品的合成步驟，從而提高其產(chǎn)率和純度。

技術領域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥中間體領域，具體涉及一種咪唑并吡嗪醫(yī)藥中間體的制備方法。

背景技術

布魯頓酪氨酸激酶（BTK）是B細胞受體信號復合體中的一種關鍵信號分子，是淋巴細胞生存和增值的關鍵蛋白激酶。BTK抑制劑通過抑制腫瘤細胞BTK而起到抗癌的作用，首創(chuàng)BTK抑制劑依魯替尼是一種4’-氨基吡啶并[3,4-d]吡啶化合物，它與化療藥物或其它靶向抗癌藥聯(lián)合治療，可以增加對腫瘤的療效。

專利號為201710028449.2的中國發(fā)明公開了一種咪唑并吡嗪類化合物及其制備方法和應用；該咪唑并吡嗪類化合物在藥學上可接受的鹽、其立體異構體或其前藥，以及所述化合物、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體或其前藥用于制備藥物的用途，所述藥物用于預防和/或治療受試者的與布魯頓酪氨酸激酶過度活性相關的疾病和/或癥狀。上述咪唑并吡嗪類化合物在制備過程中可以通過改變合成路線而獲得產(chǎn)率高、純度高的最終產(chǎn)物，這就需要合成關鍵的咪唑并吡嗪醫(yī)藥中間體。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明目的是為了克服現(xiàn)有技術的不足而提供一種咪唑并吡嗪醫(yī)藥中間體的制備方法。

為達到上述目的，本發(fā)明采用的技術方案是：一種咪唑并吡嗪醫(yī)藥中間體的制備方法，它包括以下步驟：

（a）向高壓釜中加入2-氨基-3,5-二溴吡嗪和氨水，在氮氣保護下升溫至110~150℃進行反應，降溫后抽濾得濾餅，干燥得化合物II；

（b）將所述化合物II溶于N,N-二甲基甲酰胺中，滴加原甲酸三乙酯和甲酸，在氮氣保護下加熱回流，提純得化合物III；

（c）向另一高壓釜中加入所述化合物III、N-甲基吡咯烷酮、氨水和五水硫酸銅，在氮氣保護下升溫至130~170℃進行反應，提純即可。

優(yōu)化地，步驟（b）中，加熱回流后旋轉蒸發(fā)除去溶劑，加甲醇溶解并進行硅膠柱層析純化得化合物III。

由于上述技術方案運用，本發(fā)明與現(xiàn)有技術相比具有下列優(yōu)點：本發(fā)明咪唑并吡嗪醫(yī)藥中間體的制備方法，通過采用特定的步驟和合成路線以分別獲得化合物II和化合物III，這樣能夠減少最終產(chǎn)品的合成步驟，從而提高其產(chǎn)率和純度。

附圖說明

附圖1為本發(fā)明咪唑并吡嗪醫(yī)藥中間體的制備方法流程圖；

附圖2為本發(fā)明咪唑并吡嗪醫(yī)藥中間體的制備方法中化合物II的核磁譜圖；

附圖3為本發(fā)明咪唑并吡嗪醫(yī)藥中間體的制備方法中化合物III的核磁譜圖。

具體實施方式