[發明專利](S)-4-氯-1-(2,5)-二氟苯基丁-1-醇及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 201810449519.6
• 申請日: 2018-05-11
• 公開（公告）號: CN108484361B
• 公開（公告）日: 2022-09-30
• 發明（設計）人: 丁少南;程占冰;秦麗軍;田振華
• 申請（專利權）人: 弈柯萊生物科技（上海）股份有限公司
• 主分類號: C07C33/46
• 分類號: C07C33/46;C07D207/08;C12P7/22
• 代理公司: 上海海頌知識產權代理事務所(普通合伙) 31258
• 代理人: 何葆芳

本發明公開了(S)?4?氯?1?(2,5)?二氟苯基丁?1?醇及其制備方法和應用，所述(S)?4?氯?1?(2,5)?二氟苯基丁?1?醇，具有式Ⅰ所示化學結構：本發明利用廉價易得的原料4?氯?1?(2,5)?二氟苯基丁?1?酮，采用生物酶法一步合成(S)?4?氯?1?(2,5)?二氟苯基丁?1?醇，然后利用(S)?4?氯?1?(2,5)?二氟苯基丁?1?醇通過兩三步即可合成larotrectinib關鍵中間體(R)?2?(2,5?二氟苯基)吡咯烷，具有收率高、操作簡單、生產成本低、反應條件溫和等優點，對實現larotrectinib的工業化具有極強的實用價值。

技術領域

本發明涉及(S)-4-氯-1-(2,5)-二氟苯基丁-1-醇及其制備方法和應用，屬于醫藥領域。

背景技術

larotrectinib(中文名拉羅替尼)是一種強效、口服、選擇性原肌球蛋白受體激酶(TRK)抑制劑，當癌細胞中的TRK基因與其他基因之一融合時出現的遺傳異常的產物。larotrectinib由Array BioPharma公司開發，由Loxo Oncology進行臨床研究。2017年6月4日，一年一度的美國臨床腫瘤學會(ASCO)年會上公布了larotrectinib的臨床試驗結果，試驗結果顯示：在17種不同類型晚期腫瘤患者(包括兒童和成年人)的臨床試驗中，使用larotrectinib治療后76％的患者達到緩解，并且larotrectinib的緩解較持久，在開始治療后79％的患者緩解可持續12個月。目前，larotrectinib有望成為第一個通過“籃子”臨床試驗(basket trial)獲批的靶向藥物。larotrectinib的具體化學結構式如下所示：

(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷，CAS號為：1218935-59-1，分子式為：C₁₀H₁₁F₂N，分子量為：183.20，化學結構式為：

該化合物是合成larotrectinib的關鍵中間體，目前larotrectinib的制備通常都是采用一定的工藝路線先合成(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷，然后將(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷進行后續合成，最終制得larotrectinib。

目前關于(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷的合成報道，主要有以下幾種合成路線：

1)專利WO2010/048314公開的(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷的合成路線：

該路線以2-溴-1,4-二氟苯為原料，以(-)-sparteine堿為手性誘導試劑合成(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷，不僅需要在-78℃的低溫下進行反應，還需要使用對于空氣過于敏感的仲丁基鋰，以及昂貴的醋酸鈀和(-)-sparteine，反應條件苛刻，成本高昂，不適用工業化生產。

2)專利US20160168156公開的(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷的合成路線：

該路線以2-溴-1,4-二氟苯為原料，經過四步合成(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷，不僅路線較長，并且制備過程中需要使用價格昂貴的格氏試劑異丙基氯化鎂，同時需要使用危險的三乙基硼氫化鋰以及-78℃的低溫反應，反應條件苛刻，成本高昂，不適用工業化生產。

3)專利CN104672121B公開的(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷的合成路線：

該路線對路線2)進行了改進，采用1.4-二氟苯代替2-溴-1,4-二氟苯，用丁基鋰代替異丙基氯化鎂，使用還原劑硼氫化鈉代替易燃的三乙基硼氫化鋰，反應溫度從-78℃提升到-50℃，最后采用柱層析分離得到產品，但是該方法的收率較低，也不適用工業化生產。