[發明專利]一種β-1,3-D-葡聚糖修飾的仿生中空二氧化硅復合粒子及其應用

有效

• 申請號: 201810445055.1
• 申請日: 2018-05-10
• 公開（公告）號: CN108653727B
• 公開（公告）日: 2020-10-23
• 發明（設計）人: 容敏智;金靜維;章明秋
• 申請（專利權）人: 中山大學
• 主分類號: A61K39/39
• 分類號: A61K39/39;A61K47/04;A61K47/36
• 代理公司: 廣州粵高專利商標代理有限公司 44102
• 代理人: 任重

本發明公開了一種β?1,3?D?葡聚糖修飾的仿生中空二氧化硅復合粒子及應用。所述復合粒子為仿生中空二氧化硅粒子和β?1,3?D?葡聚糖經過偶聯反應后得到；其中，仿生中空二氧化硅粒子的納米傳輸孔道的孔徑范圍為1.7～15.2nm。本發明所述復合粒子具有細菌的形貌和孔徑分布合適的納米傳輸孔道，便于不同分子量抗原和藥物的通過，具有較高的抗原負載量，能夠持續地釋放抗原，可提高抗原利用率、減少注射次數、降低抗原和疫苗佐劑的毒副作用，持續產生免疫保護作用；其誘導抗原特異性抗體水平與鋁佐劑和弗氏佐劑相當，在生物醫藥領域有廣泛的應用前景。另外，所述復合粒子的制備方法簡單、成本低廉、環境友好、制備成本低，具有工業化生產潛力。

技術領域

本發明涉及疫苗佐劑和藥物載體領域，更具體地，涉及一種β-1,3-D-葡聚糖修飾的仿生中空二氧化硅復合粒子及其應用。

背景技術

多孔二氧化硅顆粒材料由于具有較高比表面積和孔容，較好的物理和化學穩定性，低毒和良好的生物相容性，表面富含硅羥基易于功能化，成本低等優點，被廣泛用于疫苗抗原載體、藥物載體、基因載體、生物成像等醫學生物工程領域。特別是多孔二氧化硅顆粒材料的化學穩定性能保護負載在其中的活性藥物免受體內環境的破壞，多孔同時賦予其藥物緩釋的功能。近年來，引起人們關注的是中空二氧化硅顆粒材料，中空二氧化硅顆粒材料不僅具有以上傳統多孔二氧化硅顆粒材料的優點，還具有低密度，更高的藥物負載量，高比表面積等優點，與傳統的實心多孔二氧化硅顆粒材料相比，中空二氧化硅顆粒材料具有較大的空腔可以容納更多的藥物，并有利于體內的分散和藥物轉移。

目前制備中空二氧化硅顆粒材料的常用方法為模板法。模板法首先以特定形狀的顆粒物質作為模板，然后通過吸附、沉淀或者溶膠凝膠等方法將硅源反應包覆在模板表面，最后除去模板，得到中空二氧化硅顆粒材料。模板法又分硬模板法和軟模板法。硬模板法通常以聚合物微球、碳材料、氧化鋁等金屬氧化物、碳酸鈣、二氧化硅等作為模板，通過將硅源反應包覆在核表面，最后通過高溫灼燒、有機溶劑溶解、酸堿刻蝕等方法除去模板得到最終產物。軟模板法是以高分子膠束、聚合物微囊以及氣泡為模板，在模板表面沉淀硅源和反應，然后除去軟模板得到中空二氧化硅顆粒材料。雖然利用合成的模板成功制備了很多中空二氧化硅顆粒材料，但是仍然存在一些問題，某些模板的合成需要復雜的合成途徑和原材料，成本較高、缺乏環保性，還有可能殘留有毒有害物質。某些特殊形狀的模板不容易獲得，合成的模板還要經過表面化學修飾，增加了制備的復雜性。

鑒于以上問題，人們將目光投向大自然，大自然為我們提供了很多復雜結構的生物模板，比如雙螺旋結構的DNA，各種形狀的細菌和病毒，特殊結構的蛋白等。目前制備的中空二氧化硅顆粒材料所用的生物模板有花粉、細菌、病毒、酵母等。

雖然以細菌為模板制備的中空二氧化硅顆粒材料作為疫苗佐劑和藥物載體可發揮形貌上的優勢，但沒有修飾的中空二氧化硅顆粒材料載藥量相對較低，藥物釋放速度較快，并且表面缺乏生物活性，這些問題都亟待解決。

發明內容

本發明的目的在于克服現有技術的上述不足，提供一種β-1,3-D-葡聚糖修飾的含納米傳輸孔道仿生中空二氧化硅復合粒子。本發明所述復合粒子是對仿生中空二氧化硅粒子表面進行接枝改性，接入具有很好的免疫調節活性、生物相容性和生物降解性的β-1,3-D-葡聚糖，一方面提高復合粒子的抗原的負載量，并且能夠持續釋放抗原蛋白；另一方面促進仿生中空二氧化硅粒子與細胞的相互作用，更好的發揮其作為藥物載體或疫苗佐劑的作用。

本發明的另一目的在于提供所述β-1,3-D-葡聚糖修飾的仿生中空二氧化硅復合粒子在制備疫苗中的應用。

同時，包含有本發明所述β-1,3-D-葡聚糖修飾的仿生中空二氧化硅復合粒子的疫苗也在本發明的保護范圍內。

本發明的上述目的是通過以下方案予以實現的：