[發明專利]阿莫奈韋及其中間體的制備方法

有效

• 申請號: 201810429071.1
• 申請日: 2018-05-08
• 公開（公告）號: CN108623577B
• 公開（公告）日: 2020-09-25
• 發明（設計）人: 張緒猛;趙顯棟;高超;張志強;陳敬金;甄宜戰
• 申請（專利權）人: 山東百諾醫藥股份有限公司
• 主分類號: C07D413/12
• 分類號: C07D413/12;C07D335/02
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阿莫奈韋及其中間體的制備方法，本發明提供了一種下式(V)化合物的制備方法，包括以下步驟：將式(VII)化合物加入到有機溶劑中，滴加氯化劑，攪拌反應，減壓濃縮制得酰氯，溶于有機溶劑后向其加入式(VI)化合物，得到式(V)化合物。本發明解決了雙烷基化副產物的問題，避免精制；避免使用其他保護基，極大提高了原子利用率；合成路線條件溫和，處理方便，收率高，更適合工業化生產。

1、技術領域

本發明屬于藥物化學合成制備技術領域，具體涉及阿莫奈韋的制備方法，還涉及阿莫奈韋中間體的制備方法。

2、背景技術

阿莫奈韋是由日本Astellas Pharma開發的具有新穎作用機制(解旋酶-引發酶復合體酶活性抑制劑)的非核苷類似物類抗皰疹病毒藥物(治療單純皰疹病毒感染和帶狀皰疹)。2017年7月3日，阿莫奈韋在日本獲批上市。阿莫奈韋的結構式如下式(I)所示。

中國發明專利CN200480022258.6公開了兩種阿莫奈韋的制備方法。第一種制備方法是以2,6-二甲基苯胺(VI)為起始原料，先與溴乙酸乙酯發生親核反應得式(VIII)化合物，再與式(VII)化合物縮合得式(IV)化合物，式(IV)化合物經水解、與式(II))化合物縮合得阿莫奈韋。合成路線如下所示。

本發明人在重復此反應路線時，發現此路線存在較大的弊端：(1)第一步烷基化反應時，氮單取代選擇性差，存在氮雙取代烷基化的副產物，且不可避免，由于產品為油狀物不易精制，原子利用率較低；(2)第二步酸胺縮合時收率較低(30％左右)，更換縮合劑不能有效的解決，從而造成成本過高，不利于工業化生產，由于前兩步反應的重大缺陷導致通工藝較困難。

中國發明專利CN200480022258.6公開的第二種制備方法，該制備方法是先將式(VI)化合物經Fmoc保護后進行烷基化得到式(IX)化合物，式(IX)化合物再與式(II)化合物經酸胺縮合得式(X)化合物，經脫保護后得式(XI)化合物，式(XI)化合物再與式(VII)化合物再次酸胺縮合得阿莫奈韋。合成路線如下所示。

第二種制備方法起始原料2,6-二甲基苯胺經過上Fmoc保護，后期需要再將該保護基脫掉，制備工藝路線延長，增加了生產周期，三廢產生增多，導致工業化生產成本大幅增高，不利于工業化生產。

綜上所述，現有技術中阿莫奈韋合成路線存在著合成路線長，操作繁瑣，收率低，生產成本高，不利于工業化生產的缺點。阿莫奈韋的制備技術領域，需要開發一種更加簡單、成熟、具有成本優勢的工藝路線。

3、發明內容

本發明的目的是解決現有技術中存在的問題，提供一種阿莫奈韋的制備方法。

本發明要求保護一種式(V)化合物的制備方法，反應步驟為：

所述方法包括：

將式(VII)化合物加入到有機溶劑中，滴加氯化劑，攪拌反應，減壓濃縮制得酰氯，溶于有機溶劑后向其加入式(VI)化合物，得到式(V)化合物。

進一步的，所述的有機溶劑選自二氯甲烷、三氯甲烷、四氫呋喃、乙腈、甲苯中的一種或幾種。

進一步的，所述的氯化劑選自草酰氯、氯化亞砜、五氯化磷、三氯氧磷、三氯化磷中的一種或幾種。

進一步的，氯化劑與式(VII)化合物的摩爾比為(1～3)：1。優選為(1～1.5)：1。

進一步的，式(VII)化合物與式(VI)化合物的摩爾比為1：(2～4)。優選為1：(2～3)。

本發明進一步要求保護一種式(IV)化合物的制備方法，反應步驟包括：