[發(fā)明專利]阿莫奈韋及其中間體的制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201810429071.1
• 申請(qǐng)日: 2018-05-08
• 公開（公告）號(hào): CN108623577B
• 公開（公告）日: 2020-09-25
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 張緒猛;趙顯棟;高超;張志強(qiáng);陳敬金;甄宜戰(zhàn)
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 山東百諾醫(yī)藥股份有限公司
• 主分類號(hào): C07D413/12
• 分類號(hào): C07D413/12;C07D335/02
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1.一種下式(V)化合物的制備方法，其特征在于，反應(yīng)步驟包括：

將式(VII)化合物加入到有機(jī)溶劑中，滴加氯化劑，攪拌反應(yīng)，減壓濃縮制得酰氯，溶于有機(jī)溶劑后向其加入式(VI)化合物，得到式(V)化合物；

所述的氯化劑選自草酰氯、氯化亞砜、五氯化磷、三氯氧磷、三氯化磷中的一種或幾種；所述的有機(jī)溶劑選自二氯甲烷、三氯甲烷、四氫呋喃、乙腈、甲苯中的一種或幾種。

2.一種下式(IV)化合物的制備方法，其特征在于，反應(yīng)步驟包括：

(1)將式(VII)化合物加入到有機(jī)溶劑中，滴加氯化劑，攪拌反應(yīng)，減壓濃縮制得酰氯，溶于有機(jī)溶劑后向其加入式(VI)化合物，得到式(V)化合物；

(2)將式(V)化合物與堿依次加入到有機(jī)溶劑中，在室溫條件下攪拌反應(yīng)，再加入式(XII)化合物，在室溫條件下反應(yīng)，生成式(IV)化合物；

其中，

X為氯、溴或碘；

R為C_1-6烷基；

步驟(1)中：所述的氯化劑選自草酰氯、氯化亞砜、五氯化磷、三氯氧磷、三氯化磷中的一種或幾種；所述的有機(jī)溶劑選自二氯甲烷、三氯甲烷、四氫呋喃、乙腈、甲苯中的一種或幾種；

步驟(2)中：所述的堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀的一種或幾種；所述的有機(jī)溶劑選自四氫呋喃、二氯甲烷、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、N-甲基吡咯烷酮中的一種或幾種。

3.一種阿莫奈韋的制備方法，其特征在于，反應(yīng)步驟包括：

(1)將式(VII)化合物加入到有機(jī)溶劑中，滴加氯化劑，攪拌反應(yīng)，減壓濃縮制得酰氯，溶于有機(jī)溶劑后向其加入式(VI)化合物，得到式(V)化合物；

(2)將式(V)化合物與堿依次加入到有機(jī)溶劑中，在室溫條件下攪拌反應(yīng)，再加入式(XII)化合物，在室溫條件下反應(yīng)，生成式(IV)化合物；

(3)式(IV)化合物懸浮于醇溶液中，滴入堿的水溶液，反應(yīng)，制得式(III)化合物；

(4)將式(III)化合物、式(II)化合物與縮合劑依次加入有機(jī)溶劑中，升溫反應(yīng)，得阿莫奈韋；

其中，

X為氯、溴或碘；

R為C_1-6烷基；

步驟(1)中：所述的氯化劑選自草酰氯、氯化亞砜、五氯化磷、三氯氧磷、三氯化磷中的一種或幾種；所述的有機(jī)溶劑選自二氯甲烷、三氯甲烷、四氫呋喃、乙腈、甲苯中的一種或幾種；

步驟(2)中：所述的堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀的一種或幾種；所述的有機(jī)溶劑選自四氫呋喃、二氯甲烷、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、N-甲基吡咯烷酮中的一種或幾種；

步驟(3)中：所述的堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀的一種或幾種；所述的醇選自甲醇、乙醇、異丙醇中的一種或多種；

步驟(4)中：所述的縮合劑選自HOBT-EDCI或CDI；所述反應(yīng)在堿的存在下發(fā)生，所述的堿選自三乙胺、二異丁基乙胺，碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉中的一種或幾種；所述的有機(jī)溶劑選自二氯甲烷、乙酸乙酯、四氫呋喃、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、N-甲基吡咯烷酮中的一種或幾種。