[發(fā)明專利]靶向于卵巢癌耐藥株的香豆素-鉑(II)配合物及其合成方法與應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201810424389.0
• 申請(qǐng)日: 2018-05-07
• 公開（公告）號(hào): CN108383880B
• 公開（公告）日: 2020-05-15
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 覃其品;譚明雄;王書龍;王振鳳;李佳雅;羅冬妹;黃小玲;石貝貝
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 玉林師范學(xué)院
• 主分類號(hào): C07F15/00
• 分類號(hào): C07F15/00;A61K31/282;A61P35/00
• 代理公司: 廣州海心聯(lián)合專利代理事務(wù)所(普通合伙) 44295
• 代理人: 王洪娟

本發(fā)明公開了一種靶向于卵巢癌耐藥株的香豆素?鉑(II)配合物及其合成方法與應(yīng)用，所述的配合物化學(xué)結(jié)構(gòu)式如式1?式2所示： 本發(fā)明以3?(2ˊ?苯并咪唑基)?7?甲氧基香豆素為活性配體，與不同物質(zhì)的量的二氯·二(二甲基亞砜)合鉑(II)配位反應(yīng)合成了一種具有抗腫瘤活性的配合物，研究發(fā)現(xiàn)配合物1?2表現(xiàn)出靶向于抑制卵巢癌耐藥細(xì)胞SK?OV?3/DDP的生長(zhǎng)，其IC₅₀值分別為10.25±0.33μM和0.51±0.23μM，其體外抗腫瘤活性遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于配體和經(jīng)典的金屬基抗癌藥物順鉑。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及鉑(II)配合物及其合成方法與應(yīng)用，尤其是一種靶向于卵巢癌耐藥株的香豆素-鉑(II)配合物及其合成方法與應(yīng)用。

背景技術(shù)

癌癥是目前危害人類健康一類較為嚴(yán)重的疾病之一，其發(fā)病率和病死率極高，其對(duì)家庭和社會(huì)造成較大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。世界衛(wèi)生組織的國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)在2013年出版的《世界癌癥報(bào)告》中指出，根據(jù)目前癌癥的發(fā)病趨勢(shì)，2020年全世界癌癥發(fā)病率將比現(xiàn)在增加50％，全球每年新增癌癥患者人數(shù)將達(dá)到1500萬(wàn)人，因而對(duì)于癌癥治療問(wèn)題的研究是十分必要的。

目前，已經(jīng)批準(zhǔn)上市的柏類抗癌藥物包括在世界范圍內(nèi)順鉑、卡鉑、奧沙利鉑及其在部分國(guó)家獲得批準(zhǔn)的奈達(dá)鉑、洛鉑和庚鉑等。這些鉑類藥物臨床用于卵巢癌、前列腺癌、睪丸癌、肺癌、鼻咽癌、食道癌、惡性淋巴瘤、頭頸部癌、甲狀腺癌及成骨肉瘤等多種實(shí)體腫瘤。雖然順鉑類作為化療效果最好抗癌藥物之一，并得到廣泛應(yīng)用，但是其腎毒性、胃腸毒性、神經(jīng)毒性、骨髓毒性和耳毒性等毒副作用以及腫瘤細(xì)胞的耐藥性限制了其進(jìn)一步的應(yīng)用。因此，研發(fā)新型高效、低毒、靶向性的鉑類抗腫瘤化療藥物迫在眉睫。

卵巢癌占全世界女性癌癥死亡的第五位，比其他生殖系統(tǒng)腫瘤的死亡率均高，且化療是目前治療卵巢癌的重要手段之一，以順鉑類藥物為主的化療方案提高了卵巢癌患者的總體反應(yīng)率、臨床完全消失率和中位生存期。但是，卵巢癌耐藥的產(chǎn)生常使化療難以奏效，并最終使治療失敗。有資料表明，以順鉑類藥物為主的化療方案對(duì)卵巢癌患者的總體生存率并無(wú)明顯改善。因此，研究卵巢癌耐藥的機(jī)理并加以臨床逆轉(zhuǎn)是目前卵巢癌化療中亟待解決的課題之一。

此外，香豆素類化合物是自然界很重要的一大類天然有機(jī)活性化合物，近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)香豆素類化合物具有抗HIV、抗癌、降壓、抗心律失常、抗骨質(zhì)疏松、鎮(zhèn)痛、平喘及抗菌等多方面生物學(xué)活性。從結(jié)構(gòu)分析看，其母環(huán)結(jié)構(gòu)具有較好的芳香平面性，是一種優(yōu)良的有機(jī)活性天然配體。

目前尚未見3-(2ˊ-苯并咪唑基)-7-甲氧基香豆素)的鉑(II)配合物及其合成方法與應(yīng)用的相關(guān)報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的之一是提供一種兩種結(jié)構(gòu)新穎的靶向于卵巢癌耐藥株的3-(2ˊ-苯并咪唑基)-7-甲氧基香豆素-鉑(II)配合物。

本發(fā)明的目的之二是提供上述3-(2ˊ-苯并咪唑基)-7-甲氧基香豆素-鉑(II)配合物的合成方法。

本發(fā)明的目的之三是提供上述3-(2ˊ-苯并咪唑基)-7-甲氧基香豆素-鉑(II)配合物的應(yīng)用。

本發(fā)明的目的之一通過(guò)下述方法實(shí)現(xiàn)：一種靶向于卵巢癌耐藥株的香豆素-鉑(II)配合物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如式1-2所示：

本發(fā)明的目的之二通過(guò)下述方法實(shí)現(xiàn)：一種如上所述的靶向于卵巢癌耐藥株的香豆素-鉑(II)配合物的制備方法，包括以下步驟：

步驟1：將二氯·二(二甲基亞砜)合鉑(II)和3-(2ˊ-苯并咪唑基)-7-甲氧基香豆素混合并溶于極性溶劑中，得到混合溶液；

步驟2：將所述的混合溶液進(jìn)行配位反應(yīng)，得反應(yīng)液；

步驟3：將所述的反應(yīng)液經(jīng)過(guò)濾，洗滌，干燥，即得。