[發(fā)明專利]12β-羥基-雄甾4,14-二烯-16-酮類化合物及其應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201810384371.2
• 申請(qǐng)日: 2018-04-26
• 公開（公告）號(hào): CN108558975B
• 公開（公告）日: 2021-03-02
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 程桂廣;楊美蓮;曹建新;高飛;萬宗;姚元成;趙天瑞;張宏;趙燕
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 昆明理工大學(xué)
• 主分類號(hào): C07J1/00
• 分類號(hào): C07J1/00;A61P35/00;A61P37/06
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• 代理人: 暫無信息

本發(fā)明公開了一類12β?羥基?雄甾4,14?二烯?16?酮類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，及其在制備免疫抑制藥物、抗腫瘤藥物中的應(yīng)用；該化合物是從思茅藤屬植物中提取分離得到的，其結(jié)構(gòu)式如下式所示：其中，R選自氫、甲氧基、乙氧基、鹵素、脂肪烴基、脂肪氨基；式中代表單鍵或雙鍵；實(shí)驗(yàn)證明本發(fā)明中報(bào)道的化合物具有很強(qiáng)的免疫抑制和抗腫瘤活性；本發(fā)明化合物為研制免疫抑制劑和抗腫瘤制劑提供了先導(dǎo)化合物，有利于開發(fā)利用植物藥用資源。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一類12β-羥基-雄甾4,14-二烯-16-酮類化合物或其藥用鹽及其在制備免疫抑制、抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

免疫應(yīng)答反應(yīng)本是機(jī)體自我保護(hù)、自身穩(wěn)定的一種防御反應(yīng)，長(zhǎng)期抑制這種反應(yīng)會(huì)帶來感染和誘發(fā)腫瘤等一些嚴(yán)重的后果，這也是目前免疫抑制劑所遇到的一些問題。免疫抑制劑在臨床為自身免疫病和器官移植后的排斥反應(yīng)提供了有效的治療藥物，通常用來抑制器官移植后出現(xiàn)的排異反應(yīng)，治療骨髓移植后出現(xiàn)的移植物抗宿主病，或治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、克隆氏癥等自身免疫性疾病，一般會(huì)通過藥物進(jìn)行免疫抑制。

目前約有100多種惡性腫瘤，死于癌癥人數(shù)約占全世界疾病死亡人數(shù)的13％，預(yù)計(jì)全世界癌癥死亡將繼續(xù)增加；腫瘤的發(fā)生和發(fā)展與整個(gè)機(jī)體免疫功能衰退密切相關(guān)，腫瘤一旦發(fā)生又會(huì)反過來加深對(duì)機(jī)體免疫功能的抑制，助長(zhǎng)腫瘤的發(fā)展。腫瘤細(xì)胞從原發(fā)部轉(zhuǎn)移到其它部位繼續(xù)生長(zhǎng)，乃是腫瘤威脅生命的重要原因。在腫瘤發(fā)病的諸多因素中，各種類型的免疫抑制分子在腫瘤的形成及發(fā)展過程中起著關(guān)鍵作用，可作為抗瘤藥物的新靶點(diǎn)，為腫瘤的生物治療提供新思路。

自身免疫性疾病和癌癥需要長(zhǎng)期用藥，而現(xiàn)有的糖皮質(zhì)激素(如地塞米松)和免疫抑制劑長(zhǎng)期用藥普遍存在毒副作用大、使用不方便等缺點(diǎn)。中藥作為一種天然產(chǎn)物，具有與人組織相容性質(zhì)好、副作用小等優(yōu)點(diǎn)，在免疫抑制劑和抗腫瘤制劑的研究中越來越受到人們的重視。因而，從天然產(chǎn)物中尋找具有免疫抑制和惡性腫瘤細(xì)胞增殖抑制作用的化合物，對(duì)于開發(fā)高效低毒的新型免疫抑制劑和抗腫瘤制劑具有應(yīng)用價(jià)值。

思茅藤屬(Epigynum)富含雄甾烷、孕甾烷及其糖苷類成分。在發(fā)現(xiàn)新藥先導(dǎo)化合物的興趣驅(qū)動(dòng)下，前期生物活性篩選發(fā)現(xiàn)其中多烯雄甾酮類化合物顯著的免疫抑制活性；本發(fā)明提供的多烯雄甾酮化合物及其作為免疫抑制藥物尚未見報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明從思茅藤屬植物中提取分離得到一類12β-羥基-雄甾4,14-二烯-16-酮類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如式Ⅰ所示：

式Ⅰ；

其中，R選自氫、甲氧基、乙氧基、鹵素、脂肪烴基、脂肪氨基；

式中代表單鍵或雙鍵。

上述脂肪烴基和脂肪氨基中的脂肪取代基是指飽和或不飽和脂肪取代基，其中，飽和脂肪取代基是指直鏈或帶有支鏈的烷基、環(huán)烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、仲丁基、環(huán)丙基環(huán)十二烷基等，而不飽和脂肪基是指鏈烯基、炔基或鏈二烯基，鏈烯基如烯丙基、異戊烯基、1-十二烯基，炔基如1-十八炔基、2-十八炔基，鏈二烯基如香葉基、1，3-十八烯基、9-十八烯基等。

本發(fā)明所述12β-羥基-雄甾4,14-二烯-16-酮類化合物選自如式Ⅱ、式Ⅲ、式Ⅳ所示之一：

式Ⅱ?yàn)?β,12β-二羥基雄甾4,14-二烯-16酮，式Ⅲ為3β-乙氧基-12β-羥基-雄甾4,14-二烯-16酮，式Ⅳ為3β-甲氧基-12β-羥基-雄甾4,14-二烯-16酮。

本發(fā)明所述的藥學(xué)上可接受的鹽是與有機(jī)酸形成的鹽或與無機(jī)酸形成的鹽，其中有機(jī)酸包括但不限于酒石酸、檸檬酸、甲酸、乙酸、乙二酸、丁酸、馬來酸、琥珀酸，無機(jī)酸包括但不限于鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、磷酸。