[發明專利]多氟化合物作為布魯頓酪氨酸激酶抑制劑

有效

• 申請號: 201810371229.4
• 申請日: 2015-04-27
• 公開（公告）號: CN108295073B
• 公開（公告）日: 2020-06-16
• 發明（設計）人: 何偉
• 申請（專利權）人: 浙江導明醫藥科技有限公司
• 主分類號: A61K31/519
• 分類號: A61K31/519;A61P35/00;A61P35/02;A61P19/02;A61P29/00;A61P1/00;A61P1/04;A61P37/02;A61P25/00
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所 11038
• 代理人: 譚瑋

1.制備1-((R)-3-(4-氨基-3-(2-氟-4-(2,3,5,6-四氟苯氧基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯烷基-1-基)丙-2-烯-1-酮的方法，包括：

在堿的存在下，將3-(2-氟-4-(2,3,5,6-四氟苯氧基)苯基)-1-((R)-吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺與丙烯酰基鹵化物接觸，以獲得1-((R)-3-(4-氨基-3-(2-氟-4-(2,3,5,6-四氟苯氧基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯烷基-1-基)丙-2-烯-1-酮。

2.如權利要求1所述的方法，進一步包括：

將(3R)-3-(4-氨基-3-(2-氟-4-(2,3,5,6-四氟苯氧基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯與酸接觸，以獲得3-(2-氟-4-(2,3,5,6-四氟苯氧基)苯基)-1-((R)-吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺的酸鹽。

3.如權利要求2所述的方法，進一步包括：

在鹽和Pd的存在下，將(R)-3-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯與2-(2-氟-4-(2,3,5,6-四氟苯氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷接觸，以獲得(3R)-3-(4-氨基-3-(2-氟-4-(2,3,5,6-四氟苯氧基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。

4.如權利要求3所述的方法，進一步包括：

將3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺與DIAD，(3S)-3-羥基環戊基氨基甲酸叔丁酯和PPh₃接觸，以獲得(R)-3-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。

5.如權利要求4所述的方法，進一步包括：

將NIS與1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺接觸，以獲得3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺。

6.如權利要求5所述的方法，進一步包括：

在醋酸鹽和(1,1'-雙(二苯基膦)茂鐵)二氯化鈀的存在下，將3-(4-溴3-氟苯氧基)-1,2,4,5-四氟苯與雙聯頻哪醇硼酸酯接觸，以獲得2-(2-氟-4-(2,3,5,6-四氟苯氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷。

7.如權利要求6所述的方法，進一步包括：

將1,2,3,4,5-五氟苯與4-溴-3-氟苯酚和堿接觸以獲得3-(4-溴3-氟苯氧基)-1,2,4,5-四氟苯。

8.制備1-((R)-3-(4-氨基-3-(2-氟-4-(2,3,5,6-四氟苯氧基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯烷基-1-基)丙-2-烯-1-酮的方法，包括：

將3-(2-氟-4-(2,3,5,6-四氟苯氧基)苯基)-1-((R)-吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺與3-氯丙烯酰基鹵化物和堿接觸，以產生1-((R)-3-(4-氨基-3-(2-氟-4-(2,3,5,6-四氟苯氧基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮。