[發(fā)明專利]頭孢丙烯母液套用工藝

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201810367881.9
• 申請日: 2018-04-23
• 公開（公告）號: CN108659008B
• 公開（公告）日: 2020-08-11
• 發(fā)明（設計）人: 楊明;王俊臣;樊振;鞏玉榮;張壘;錢丹;吉令;楊秋燕;陳風;高明;靳朋飛;殷恒亮;趙臻
• 申請（專利權）人: 天方藥業(yè)有限公司
• 主分類號: C07D501/22
• 分類號: C07D501/22;C07D501/06
• 代理公司: 北京中譽威圣知識產(chǎn)權代理有限公司 11279
• 代理人: 周際;張靜軒

本發(fā)明公開了一種頭孢丙烯母液套用工藝，包括以下步驟:(1)向頭孢丙烯母液中加入飽和FeCl₃溶液，調(diào)節(jié)pH值，(2)在頭孢丙烯合成反應結(jié)束后在反應液中加入步驟(1)經(jīng)過處理后的頭孢丙烯母液，升溫，控溫攪拌，靜置，分液；(3)將步驟(2)分液后的水相層降溫至?5℃以下，控溫加入二甲基甲酰胺，加入丙酮洗液，攪拌，過濾，收集濾液；(4)將濾液降溫，滴加氨水，調(diào)節(jié)pH值，降溫，攪拌，過濾，收集濾餅，使用二甲基甲酰胺洗滌，丙酮洗滌，真空干燥得頭孢丙烯粗品；以及(5)頭孢丙烯粗品精制。該套用工藝簡單，操作方便，大大減少了二甲基甲酰胺及丙酮的用量，經(jīng)濟效益和環(huán)境效益顯著。

技術領域

本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術領域，特別涉及一種頭孢丙烯母液套用工藝。

背景技術

頭孢丙烯(Cefprozil)化學名稱：(6R,7R)-7【(R)-2-氨基-2-(對羥基-苯基)乙酰氨基】-8-氧代-3-丙烯-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)-(4,2,0)辛-2-烯-2羧酸-純化水合物，是美國百時美施貴寶(Bristol-Myer Squibb)公司研制并于1992年在美國上市的第二代新型廣譜口服頭孢菌素，常用于成人上下呼吸道感染、泌尿道感染和腸道感染，兒童中耳炎、扁桃體炎、肺炎等上下呼吸道感染、泌尿系統(tǒng)感染和腸道感染，目前工業(yè)化生產(chǎn)使用的工藝，在合成提取后的頭孢丙烯母液中及洗液中往往殘留一定量的頭孢丙烯，如果不回收會造成嚴重的環(huán)境污染，回收時需要使用大量的二甲基甲酰胺及丙酮，會造成資源的浪費。

美國專利US200511357、中國專利CN101024649報道的頭孢丙烯的合成主要是以頭孢母核為起始原料，經(jīng)Wittig反應在3-位引入丙烯基，7-位脫去保護基后引入側(cè)鏈，最后在酸的作用下脫去7-位側(cè)鏈氨基和4-位羧基上的保護基，水解得到頭孢丙烯一水合物，采用這幾種方法總收率偏低。

世界專利WO2004083172A2、WO2004110399A2，將7-APRA與六甲基二硅胺烷及三甲基氯硅烷反應制得保護基混合溶液，再將對羥基苯甘氨酸鄧鉀鹽與氯甲酸乙酯反應生成相應的活性酯混合液，將保護基混合液和活性酯混合液“一鍋法”發(fā)生縮合反應，經(jīng)水解得到頭孢丙烯(合成路線如下)，收率提高到132％左右，但在母液中會殘留較多的頭孢丙烯。

中國專利CN102911187A，將頭孢丙烯精制母液降溫后加二甲基甲酰胺和丙酮處理，得到頭孢丙烯二甲基甲酰胺溶劑化物，經(jīng)精制得頭孢丙烯，此法需要消耗大量的溶劑及能源，得到的產(chǎn)品質(zhì)量不符合新版藥典要求。

公開于該背景技術部分的信息僅僅旨在增加對本發(fā)明的總體背景的理解，而不應當被視為承認或以任何形式暗示該信息構(gòu)成已為本領域一般技術人員所公知的現(xiàn)有技術。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種頭孢丙烯母液套用工藝，該套用工藝簡單，操作方便，大大減少了二甲基甲酰胺及丙酮的用量，經(jīng)濟和環(huán)境效益顯著。

為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供了一種頭孢丙烯母液套用工藝，包括以下步驟：

(1)向頭孢丙烯母液中加入飽和FeCl₃溶液，調(diào)節(jié)pH值；

(2)在頭孢丙烯合成反應結(jié)束后在反應液中加入步驟(1)經(jīng)過處理后的頭孢丙烯母液，升溫至5℃-8℃，控溫攪拌28-32min，靜置，分液；

(3)將步驟(2)分液后的水相層降溫至-5℃以下，進一步將其控溫至0℃-10℃加入二甲基甲酰胺，控溫至0℃-5℃加入丙酮洗液，攪拌28-32min，過濾，收集濾液；

(4)將濾液降溫至10℃-20℃，滴加氨水，調(diào)節(jié)PH值至6.3-6.8，降溫至0℃-5℃，攪拌1.5-2.5h，過濾，收集濾餅，將該濾餅使用二甲基甲酰胺洗滌，丙酮洗滌，50℃以下真空干燥8-10h得頭孢丙烯粗品；以及