[發明專利]一種防治骨骼肌萎縮的治療藥物靶點及其應用

在審

• 申請號: 201810345556.2
• 申請日: 2018-04-17
• 公開（公告）號: CN108498798A
• 公開（公告）日: 2018-09-07
• 發明（設計）人: 楊全軍;郭澄;陳力;陳林林
• 申請（專利權）人: 上海市第六人民醫院
• 主分類號: A61K45/00
• 分類號: A61K45/00;A61P21/00;C12Q1/6883;C12Q1/32;C12Q1/48
• 代理公司: 上海申新律師事務所 31272
• 代理人: 俞滌炯

本發明涉及一種防治骨骼肌萎縮的治療藥物靶點及其應用。本發明提供了支鏈α?酮酸脫氫酶復合物(BCKDC)或支鏈α?酮酸脫氫酶激酶(BCKDK)作為藥物作用靶點在預防或治療骨骼肌萎縮中的應用，以及BCKDC和BCKDK在制備預防或治療骨骼肌萎縮藥物中的應用，具體為體內外篩選抗骨骼肌萎縮藥物的方法：以BCKDC或其基因、或BCKDK或其基因作為藥物作用對象，挑選出BCKDC的抑制劑或BCKDK的激活劑作為預防或治療骨骼肌萎縮的候選初篩藥物。本發明從腫瘤惡病質代謝調控角度分析其關鍵限制性代謝酶調控機制，并確定了藥物干預靶點，其在骨骼肌萎縮治療上有著潛在的臨床應用價值，為骨骼肌萎縮治療藥物篩選提供了新平臺。

技術領域

本發明屬于生物技術領域，具體涉及一種防治骨骼肌萎縮的治療藥物靶點及其應用。

背景技術

骨骼肌萎縮常見于惡病質患者(包括惡性腫瘤、慢性心力衰竭、慢性阻塞性肺病、慢性腎病、類風濕性關節炎等疾病誘發的惡病質)、老年患者和肌營養不良患者。其表現為蛋白質分解代謝增加，合成代謝不足，導致嚴重體重下降，肌肉丟失。骨骼肌萎縮的發生不僅降低患者生活質量，縮短患者生存期，而且嚴重影響患者基礎疾病治療方案的實施，降低藥物治療敏感性，增加并發癥發生。

骨骼肌萎縮發病機制主要是慢性炎癥和氧化應激導致胰島素抵抗和分解代謝加速，但抗炎和抑制氧化應激對骨骼肌萎縮的防治作用有限，改善胰島素抵抗和營養治療也不能改善癥狀和延長患者生存期。因此，基于認識尋找新突破的發病機制及治療靶點并進行有效干預，對于骨骼肌萎縮的防治具有重要的意義。

BCAA(支鏈氨基酸，Branched-Chain Amino Acid)是人體必需氨基酸，包括纈氨酸、亮氨酸和異亮氨酸，不僅是肌蛋白的重要構成成分，而且對蛋白質合成具有重要意義。臨床研究和動物實驗結果表明BCAA的補充可升高惡病質患者血漿前白蛋白、血紅蛋白和血漿運鐵蛋白水平，增加腓腸肌和脛骨前肌質量，降低E3連接酶表達水平。BCKDC(支鏈α-酮酸脫氫酶復合物，Branched-Chainα-Keto acid Dehydrogenase Complex)是線粒體內的多酶復合物，參與BCAA代謝，是其限制性不可逆酶。BCKDC活性受BCKD激酶(支鏈α-酮酸脫氫酶激酶，Branched-Chainα-Keto acid Dehydrogenase Kinase)負向調控。已有研究顯示2型糖尿病、代謝綜合征和肥胖患者均表現出BCKDC表達和活性異常，但BCKDC的突變和功能異常會導致血清BCAA及其代謝產生的α-酮酸濃度升高，引起中樞神經系統功能障礙，甚至實驗動物死亡。目前基于BCKDC的調控研究主要集中于BCKDK，文獻調研發現BCKDK抑制劑BT2目前正探索用于胰島素抵抗等疾病的治療；且有文獻指出采用BCKDK抑制劑進行增殖性疾病的治療或預防的方法，如國際專利WO 2017/155467公開了一種治療或預防增殖性疾病的方法，其通過選自支鏈氨基酸(BCAA)的積聚、BCAA分解代謝酶的活性或轉錄物水平的抑制、降低酰基肉堿水平(C5：1)的至少一種來表征和/或診斷，該方法包括給予BCAA分解代謝增強劑和/或支鏈α-酮酸脫氫酶復合物(BCKDC)激酶抑制劑。

但是，現有技術并沒有披露BCKDC或BCKDK與骨骼肌萎縮之間的關聯。

發明內容

本發明針對骨骼肌萎縮的治療，在研究過程中，發明人發現BCKDC或BCKDK與骨骼肌萎縮之間具有密切的關聯性，并由此發現了一種新的防治骨骼肌萎縮的治療藥物靶點，還提供了一種基于該藥物靶點的骨骼肌萎縮預防或治療藥物的篩選方法。

為實現上述目的，本發明采用如下技術方案：

本發明提供支鏈α-酮酸脫氫酶復合物(BCKDC)或支鏈α-酮酸脫氫酶激酶(BCKDK)作為藥物作用靶點在預防或治療骨骼肌萎縮中的應用。

本發明還提供支鏈α-酮酸脫氫酶復合物(BCKDC)或支鏈α-酮酸脫氫酶激酶(BCKDK)在制備預防或治療骨骼肌萎縮藥物中的應用。