[發(fā)明專利]調(diào)節(jié)精子運動能力及輔助生殖的化合物及其用途

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201810332275.3
• 申請日: 2018-04-13
• 公開（公告）號: CN108531447B
• 公開（公告）日: 2021-11-23
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 于合國;吳建輝;楊依婷;李玉華;刁華
• 申請（專利權(quán)）人: 上海市生物醫(yī)藥技術(shù)研究院
• 主分類號: C12N5/076
• 分類號: C12N5/076;A61K31/519;A61P15/00
• 代理公司: 上海專利商標(biāo)事務(wù)所有限公司 31100
• 代理人: 韋東

本發(fā)明涉及調(diào)節(jié)精子運動能力及輔助生殖的化合物及其用途。具體而言，本發(fā)明涉及式I所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于促進(jìn)精子運動能力、延長精子運動時間的藥劑、輔助生殖中的用途，以及體外促進(jìn)精子運動能力、延長精子運動時間的方法。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及調(diào)節(jié)精子運動能力及輔助生殖的化合物及其用途。

背景技術(shù)

近年來，隨著工業(yè)化不斷發(fā)展，環(huán)境污染、生活方式改變及精神心理壓力過大等因素導(dǎo)致不孕不育發(fā)病率逐年上升，在育齡夫婦中不孕不育比例高達(dá)15％～20％。其中50％是因為男方因素所致。根據(jù)WHO規(guī)定，育齡夫婦有一年以上規(guī)律的性生活，并且未采取任何避孕措施，主要因為男方原因造成女方無法自然受孕稱為男性不育癥。而男性不育的一個重要原因是少弱精子癥，這其中少弱精子癥約占男性不育因素的3/4。目前，世界衛(wèi)生組織頒布的最新《人類精液實驗室檢驗手冊》(第五版)中規(guī)定，前向運動精子率小于32％診斷為弱精子癥。

弱精子癥不是一種獨立的疾病，而是由多種疾病或因素造成的。西藥針對病因的治療，以及各種激素的應(yīng)用，臨床療效還不夠理想。而基因治療目前也正處于研究階段，并未在臨床上推廣應(yīng)用。隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展，輔助生殖技術(shù)ART(體外受精I(xiàn)VF、單精子胞內(nèi)注射技術(shù)ICSI)作為一種新的治療方法，有效地提高了少弱精子癥患者的受孕率，但并未從根本上改善患者的精子質(zhì)量。中醫(yī)依靠其整體觀及辨證體系，因證因病因人施治，治療少弱精子癥有一定的優(yōu)勢，且療效顯著，但對遺傳因素導(dǎo)致的嚴(yán)重少弱精子癥效果并不理想。

在體內(nèi)受精時，具有良好運動能力的精子能迅速游至輸卵管，與卵子結(jié)合受精；在體外受精時，運動能力良好的精子能夠穿透卵子的卵丘和透明帶順利進(jìn)入卵質(zhì)中完成受精。由此看來，精子的運動能力對于受孕起著至關(guān)重要的作用，維持和提高精子的活力，對于提高輔助生殖的成功率也有著重要的作用。因此，發(fā)現(xiàn)一種能夠提高精子運動能力的藥物就顯得尤為重要。

目前借助實驗室手段可以在體外提高精子功能，通常是在精液中添加一些有利于延緩精子衰老和提高精子活力的成分，來改善精子的運動能力、延長體外存活時間，從而達(dá)到提高受精率的目的。能夠提高精子活力并進(jìn)一步提高其受精能力的物質(zhì)種類很多。這些外源性物質(zhì)主要有咖啡因、氨基多糖類物質(zhì)、己酮可可堿、生殖激素、血小板活化因子、維生素和其他一些物質(zhì)等。不同物質(zhì)的應(yīng)用效果差異較大。

在人工授精技術(shù)的應(yīng)用上，通過添加這些物質(zhì)，來改善人工授精效果的應(yīng)用也較少。主要原因在于大多數(shù)研究者認(rèn)為，人工授精技術(shù)已經(jīng)非常成熟，因此對人工授精技術(shù)缺乏進(jìn)一步的研究；另一方面，通過添加一些物質(zhì)會使人工授精技術(shù)的成本增加。所以，尋找高效低成本物質(zhì)具有重要意義。

提高精子活力、存活時間、促進(jìn)其獲能及增強(qiáng)其對卵母細(xì)胞的穿透能力是非常復(fù)雜的生物學(xué)過程，與許多激素、細(xì)胞因子有關(guān)。不但要研究精子運動及存活能力維持的分子機(jī)制，同時更應(yīng)該系統(tǒng)地研究添加物質(zhì)后對精子受精能力和受精效果的影響，以及對人工授精技術(shù)應(yīng)用效益的影響；如果條件允許，應(yīng)該進(jìn)一步研究在精液中添加這些物質(zhì)對早期胚胎發(fā)育、胚胎附植等后續(xù)繁殖過程的影響，甚至是否會造成后代遺傳結(jié)構(gòu)、生存能力的改變，為這些添加物安全、高效的使用奠定基礎(chǔ)。

盡管輔助生殖技術(shù)能從一定程度上解決了精子受精和不育的問題，但輔助生殖技術(shù)ART的價格高昂。此外，ART特別是導(dǎo)致的子代的潛在健康風(fēng)險仍然值得關(guān)注。ICSI技術(shù)產(chǎn)生的子代患代謝性疾病以及其它缺陷的風(fēng)險增加。如果能通過治療或者調(diào)控手段改善少弱精子癥患者精子質(zhì)量，進(jìn)而獲得自然條件下的妊娠，具有顯著的經(jīng)濟(jì)和健康效益。

對于其它的哺乳動物，特別是在畜牧方面，牛、豬等動物常采用商品化的冷凍精液人工授精技術(shù)來擴(kuò)大繁殖并且保持良好的性狀。通過采用精子功能的調(diào)控技術(shù)，可以提高牛冷凍精液應(yīng)用的效果，減少成本。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明第一方面提供下式I所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備促進(jìn)精子運動能力和/或延長精子運動時間的藥物或藥盒中的應(yīng)用，或在制備用于輔助生殖的藥物或藥盒中的應(yīng)用：