[發明專利]一種3-氨基-7-氯喹啉的合成方法

有效

• 申請號: 201810324916.0
• 申請日: 2018-04-12
• 公開（公告）號: CN108484497B
• 公開（公告）日: 2021-05-04
• 發明（設計）人: 晉浩文;徐衛良;徐煒政
• 申請（專利權）人: 蘇州康潤醫藥有限公司
• 主分類號: C07D215/38
• 分類號: C07D215/38
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明提供了一種3?氨基?7?氯喹啉的合成方法。本發明的合成方法，以4?氯?1?甲基?2?硝基苯為原料，與N,N?二甲基甲酰胺二甲基縮醛進行甲酰化反應生成4?氯?2?硝基苯甲醛，再與3,3?二乙氧基丙酸乙酯進行關環反應生成7?氯?3?喹啉甲酸乙酯，在堿性條件下水解生成7?氯?3?喹啉甲酸，與疊氮磷酸二苯酯經過Curtius重排反應生成3?叔丁氧羰基氨基?7?氯喹啉，最后通過脫去叔丁氧羰基得到3?氨基?7氯喹啉。本發明的3?氨基?7?氯喹啉的合成方法，合成路線簡潔，工藝合理，原料成本低、簡單易得，操作和后處理方便，總收率高，易于放大，可進行大規模生產的3?氨基?7?氯喹啉。

技術領域

本發明屬于藥物中間體合成技術領域，涉及一種3-氨基-7-氯喹啉的合成方法。

背景技術

3-氨基-7-氯喹啉是7-氯-3-氟-4-氨基喹啉的關鍵中間體，3-氨基-7-氯喹啉在氫氟酸條件下與亞硝酸鈉經過重氮化反應生成7-氯-3-氟喹啉，再經過 Buchwald-Hartwig胺化反應生成7-氯-3-氟-4-氨基喹啉。四位的氨基能延長與金剛烷、苯并噻吩等化合物偶聯生成高效的藥物分子候選物，被認為是一種非常有效的抗瘧疾藥物，這些有生物活性的氨基喹啉組合分子與青蒿素為基礎的聯合治療被證明非常有效。瘧原蟲寄生蟲的生命周期包括幾個階段，感染瘧原蟲的皰疹始于被感染的雌性瘧蚊叮咬，然后瘧原蟲孢子轉移到肝臟，然后感染并且發展。所以瘧原蟲階段似乎是針對預防性干預的新型抗瘧疾藥物的新靶點。這一系列的化合物被報道改善了血液階段的抗瘧原蟲活性，所以對這些氨基喹啉組合分子的研究成為了醫學界研究的前沿熱門之一。

目前，3-氨基-7-氯喹啉合成的主要方法是由7-氯-3-硝基喹啉在高溫下經過還原反應生成3-氨基-7-氯喹啉。但是，此方法對于催化劑的消耗嚴重，且7-氯 -3-硝基喹啉是非商業化試劑，成本高，不能大規模生產。

發明內容

針對現有技術的不足，本發明的目的之一在于提供一種3-氨基-7-氯喹啉的合成方法，合成路線簡單，收率高，節約了成本，可大規模生產。

為達此目的，本發明采用以下技術方案：

一種3-氨基-7-氯喹啉的合成方法，所述合成方法包括如下步驟：

1)將4-氯-1-甲基-2-硝基苯溶于溶劑中，加入N,N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛，攪拌加熱反應，降溫后加入高碘酸鈉和DMF的混合溶液，繼續攪拌反應，得到4-氯-2-硝基苯甲醛，其中，所述4-氯-1-甲基-2-硝基苯與所述N,N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛的摩爾比為1:(1～10)；

2)將步驟1)得到的4-氯-2-硝基苯甲醛溶于溶劑中，在催化劑作用下，加入3,3-二乙氧基丙酸乙酯，加熱反應，得到7-氯-3-喹啉甲酸乙酯；

3)將步驟2)得到的7-氯-3-喹啉甲酸乙酯溶于溶劑中，堿性條件下攪拌反應，得到7-氯-3-喹啉甲酸；

4)將步驟3)得到的7-氯-3-喹啉甲酸溶于溶劑中，加入疊氮磷酸二苯酯、叔丁醇、催化劑，加熱攪拌反應，得到3-叔丁氧羰基氨基-7-氯喹啉；

5)將步驟4)得到的3-叔丁氧羰基氨基-7-氯喹啉溶于溶劑中，加入酸反應，得到3-氨基-7-氯喹啉。

步驟1)中，所述溶劑為二甲基甲酰胺。

步驟1)中，所述4-氯-1-甲基-2-硝基苯與所述N,N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛的摩爾比為1:(1～10)，例如所述4-氯-1-甲基-2-硝基苯與所述N,N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛的摩爾比為1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9、1:10。

優選地，步驟1)中，所述加熱的溫度為120～140℃，例如加熱的溫度為 120℃、125℃、130℃、135℃、140℃；所述加熱攪拌反應的時間為45～50h，例如加熱攪拌反應的時間為45h、46h、47h、48h、49h、50h。