[發明專利]一種5-甲酰基呋喃-2-硝基苯甲酸乙酯的合成方法

有效

• 申請號: 201810319964.0
• 申請日: 2018-04-11
• 公開（公告）號: CN108484541B
• 公開（公告）日: 2022-06-07
• 發明（設計）人: 高令峰;孫旭;王榮;姚甜慧
• 申請（專利權）人: 濟南大學
• 主分類號: C07D307/54
• 分類號: C07D307/54
• 代理公司: 濟南譽豐專利代理事務所(普通合伙企業) 37240
• 代理人: 李茜

本發明公開了一種5?甲酰基呋喃?2?硝基苯甲酸乙酯的合成方法，包括下述步驟：(1)以間溴苯甲酸和乙醇為原料，在酸性條件下合成得到間溴苯甲酸乙酯；(2)間溴苯甲酸乙酯經硝化反應得到2?硝基?5?溴苯甲酸乙酯；(3)2?硝基?5?溴苯甲酸乙酯和糠醛經氧化偶聯反應得到5?甲酰基呋喃?2?硝基苯甲酸乙酯。本發明的合成方法反應步驟短，成本低，操作簡單，產物純度高，能夠快速合成得到呋喃類醫藥化工中間體，為化工合成領域提供了新的連接呋喃與苯環的方法。

技術領域

本發明涉及有機合成技術領域，具體涉及一種5-甲酰基呋喃-2-硝基苯甲酸乙酯的合成方法。

背景技術

目前有關拉帕替尼合成的研究，集中在構建喹唑啉苯并雜環結構和喹唑啉環與呋喃環的碳碳鍵連接兩個方面。特別是在通過Suzuki偶聯反應，實現喹唑啉環與呋喃甲醛五元環的連接都是通過鹵代喹唑啉和呋喃硼酸或呋喃硼酸酯的偶聯反應。這其中涉及的2-甲酰基呋喃硼酸價格高昂，且分子結構不穩定。針對喹唑啉環的構建，主要通過改變氮源和各種方式的縮合反應構建喹唑啉環的反應方面入手。

2009年季興等人以2-氨基芐腈為原料依次經碘代、與N,N-二甲基甲酰胺二甲縮醛縮合后，與3-氯-4-(3-氟苯甲氧基)苯胺進行Dimroth重排，得到關鍵中間體N-[3-氯-4-[(3-氟苯基)甲氧基]苯基]-6-碘-4-喹唑啉胺，再經偶聯、還原胺化、成鹽等過程制得拉帕替尼，總收率約10％。2010年張慶文小組報道了另一條拉帕替尼的合成工藝研究。以6-碘喹唑啉-4-酮為起始原料，經氯化反應和與5-甲酰基呋喃-2-硼酸的Suzuki偶聯反應、與2-(甲砜基)乙胺的還原胺化、與一水合對甲苯磺酸成鹽(收率87％)和四氫呋喃-水(8：2)結晶(收率70％)等三步反應和成鹽及重結晶操作制備目標產物，總收率48％。其反應過程如下：

但在研究喹唑啉環與呋喃環的碳碳成鍵方面研究方面，除Suzuki偶聯反應和經典交叉偶聯反應外，其他喹唑啉環與呋喃環的碳碳成鍵方法還鮮有報道。

發明內容

針對上述現有技術的不足，本發明的目的是提供一種5-甲酰基呋喃-2-硝基苯甲酸乙酯的合成方法。本發明的合成方法反應步驟短，成本低，操作簡單，產物純度高，能夠快速合成得到呋喃類醫藥化工中間體，為化工合成領域提供了新的連接呋喃與苯環的方法。

為實現上述目的，本發明采用如下技術方案：

一種5-甲酰基呋喃-2-硝基苯甲酸乙酯的合成方法，包括下述步驟：

(1)以間溴苯甲酸和乙醇為原料，在酸性條件下合成得到間溴苯甲酸乙酯；

(2)間溴苯甲酸乙酯經硝化反應得到2-硝基-5-溴苯甲酸乙酯；

(3)2-硝基-5-溴苯甲酸乙酯和糠醛經氧化偶聯反應得到5-甲酰基呋喃-2-硝基苯甲酸乙酯。

優選的，步驟(1)中，所述酸性條件是指采用濃硫酸進行酸性催化。

優選的，步驟(1)中，間溴苯甲酸和乙醇用量的摩爾比為1:20-50。

優選的，步驟(1)中，反應溫度為80-90℃，反應時間為1-3h。

優選的，步驟(2)中，硝化反應的體系包括濃硫酸和濃硝酸。

優選的，步驟(2)中，間溴苯甲酸乙酯、濃硝酸和濃硫酸加入的摩爾比為1：(5-10)：(8-15)。

優選的，步驟(2)中，反應溫度為25-35℃，反應時間為2-5h。

優選的，步驟(3)中，氧化偶聯反應的體系包括：醋酸鈀、特戊酸、三環己基膦四氟硼酸鹽、碳酸鉀和反應溶劑；

更優選的，所述反應溶劑為N,N-二甲基乙酰胺。