[發明專利]Fc融合蛋白PD1/FGFR1及其應用

有效

• 申請號: 201810306766.0
• 申請日: 2018-04-08
• 公開（公告）號: CN108440673B
• 公開（公告）日: 2021-08-17
• 發明（設計）人: 鄭少江;鄭立平;盧彥達;郭峻莉;張曉鈿;黃用豪;吳新來
• 申請（專利權）人: 海南醫學院
• 主分類號: C07K19/00
• 分類號: C07K19/00;C12N15/62;A61K38/17;A61K47/64;A61P35/00
• 代理公司: 北京高沃律師事務所 11569
• 代理人: 劉奇

本發明涉及抗腫瘤藥物技術領域，提供了一種由PD1、FGFR1和鼠源抗體Fc段的編碼基因編碼得到Fc融合蛋白PD1/FGFR1。本發明所述Fc融合蛋白PD1/FGFR1具有顯著的腫瘤血管靶向作用，使得有效物質在腫瘤組織和或腫瘤新生血管中高濃度的富集，本發明所述融合蛋白含有PD1蛋白，與腫瘤微環境中的PDL1結合，通過競爭性結合來降低T細胞表面的PD1與腫瘤細胞表面配體PDL1、PDL2的結合進而阻斷PD1信號通路的持續激活，從而充分發揮融合蛋白清除免疫抑制作用，提供高效的腫瘤免疫治療作用。

技術領域

本發明涉及抗腫瘤藥物領域，具體涉及一種編碼特異性抗腫瘤的Fc融合蛋白PD1/FGFR1及其核苷酸序列、重組表達載體、表達細胞和應用，還涉及一種包括Fc融合蛋白PD1/FGFR1的抗腫瘤藥物。

背景技術

程序性細胞死亡蛋白1(Programmed Cell DeathProtein 1，PD1)，是一種免疫球蛋白超家族I型跨膜糖蛋白，屬于T細胞共抑制受體。它可被誘導性地表達在活化的T細胞、B細胞、NK細胞、單核細胞和樹突狀細胞表面，與其配體PDL1、PDL2(該配體主要表達于腫瘤微環境中，長時間地暴露于抗原并介導T細胞抑制作用)相結合而對淋巴細胞的活化產生抑制作用，從而抑制腫瘤微環境中免疫細胞的免疫應答反應。

新近研究表明，針對PD1的免疫治療對多種腫瘤有效，通過阻斷PD1與PDL1/2信號通路能夠有效清除腫瘤微環境的免疫抑制作用，顯著提高T細胞的抗腫瘤免疫活性，這是因為一旦腫瘤細胞被PD1抗體攻擊后，免疫細胞就可以各顯神通并根據作戰方案各個擊破腫瘤細胞。針對PD1/PDL1、PDL2通路的免疫治療甚至是對其他治療無效的患者仍誘導出非常持久的免疫應答，是迄今為止所有類型腫瘤中最成功的免疫治療策略。

目前，PD1的免疫治療費用昂貴，對于腫瘤治療的免疫治療又普遍存在效率不高的問題，因而對于臨床進一步推廣存在限制。

發明內容

為了進一步提高PD1的抗腫瘤作用，本發明提供了一種特異性抗腫瘤Fc融合蛋白PD1/FGFR1，該融合蛋白對腫瘤細胞和腫瘤新生血管具有特異性靶向，能夠明顯抑制腫瘤生長。

本發明的目的還在于提供一種包括Fc融合蛋白PD1/FGFR1的特異性抗腫瘤藥物。

為了解決上述技術問題，本發明提供了以下技術方案：

本發明提供了一種Fc融合蛋白PD1/FGFR1，由PD1、FGFR1和鼠源抗體段的編碼基因編碼得到。

優選的，所述PD1、FGFR1和鼠源抗體Fc段編碼基因的順序由5’端到3’端依次為PD1-FGFR1-Fc。

優選的，所述PD1的編碼基因選自SEQ ID NO:2所示核苷酸序列或與SEQ ID NO:2所示核苷酸序列具有99％以上同源性的核苷酸序列；

所述FGFR1的編碼基因選自SEQ ID NO:3所示核苷酸序列或與SEQ ID NO:3所示核苷酸序列具有99％同源性的核苷酸序列；

所示鼠源抗體Fc段的編碼基因選自SEQ ID NO:4所示核苷酸序列或與SEQ ID NO:4所示核苷酸序列具有99％以上同源性的核苷酸序列。

優選的，所述編碼Fc融合蛋白PD1/FGFR1的核苷酸序列如SEQ ID NO:1所示。

優選的，所述融合蛋白的氨基酸序列選自SEQ ID NO:7所示氨基酸序列或與SEQID NO:7所示氨基酸序列具有99％同源性的氨基酸序列。

本發明提供了一種核酸分子，為編碼上述技術方案所述Fc融合蛋白PD1/FGFR1的核苷酸序列。

本發明提供了一種重組表達載體，包括上述技術方案所述的核酸分子。

本發明提供了一種表達細胞，含有上述技術方案所述的重組表達載體。