[發明專利]小檗堿或其活性代謝產物在制備預防和/或治療苯丙酮尿癥藥物中的應用

在審

• 申請號: 201810305848.3
• 申請日: 2018-04-08
• 公開（公告）號: CN108685915A
• 公開（公告）日: 2018-10-23
• 發明（設計）人: 蔣建東;王琰;趙朕雄;馬殊榮;壽伽文;李曉陽
• 申請（專利權）人: 中國醫學科學院藥物研究所
• 主分類號: A61K31/4375
• 分類號: A61K31/4375;A61P3/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本申請涉及式(I)所示的小檗堿或其活性代謝產物、以及其藥學上可接受的鹽在制備預防和/或治療苯丙酮尿癥藥物中的應用。

技術領域

本發明涉及小檗堿或其活性代謝產物、以及其藥學上可接受的鹽在制備預防和/或治療苯丙酮尿癥藥物中的應用；屬于醫藥技術領域。

背景技術

苯丙酮尿癥(PKU)是一種常見的氨基酸代謝病，是由于苯丙氨酸代謝途徑中的苯丙氨酸羥化酶缺陷，使得苯丙氨酸不能轉變成為酪氨酸，導致苯丙氨酸及苯丙酮酸蓄積，并從尿中大量排出。小兒苯丙酮尿癥是較為常見的一種常染色體隱性遺傳性疾病。患兒出生時正常，隨著進奶以后，一般在3～6個月時，即可出現癥狀，1歲時癥狀明顯。臨床主要特征為智力低下、精神神經癥狀、濕疹、皮膚抓痕征及色素脫失和鼠氣味、腦電圖異常等。如果能得到早期診斷和早期治療，則前述臨床表現可不發生，智力正常，腦電圖異常也可得到恢復。目前，治療方法大多數是降低母乳或嬰兒奶粉中苯丙氨酸的含量，臨床上尚無可預防/治療的藥物。

最近的證據表明，腸道菌的變化可以影響動物中樞神經系統的活動，導致腦功能和行為的改變。實驗結果支持了腸-腦軸的假說。但是，有關宿主與細菌之間通信的分子機制與化學基礎仍不清楚。腸道菌可能是通過微生物產生代謝產物調控大腦功能，這些代謝物影響了神經遞質的生物合成，如5-羥色胺，從而影響宿主生理功能。因此，闡明腸-腦通路之間的作用方式，可能會幫助我們了解腸道細菌新功能并有利于發現治療中樞神經系統紊亂疾病的新方法。

小檗堿(Berberine,BBR)是一個天然化合物，從多種不同植物中分離得到，如黃連，刺檗，白毛茛，黃柏等。幾十年來，小檗堿一直作為非處方藥物治療腹瀉而病人沒有明顯的不良反應。自2004年以來，我們發現了小檗堿能夠作為新藥用于治療高脂血癥和II型糖尿病，其臨床療效已經被國內和國外多個研究組證實。同時，在嚙齒動物模型的實驗中，小檗堿已經被證明有提高認知和增加學習記憶的良好作用。本專利描述的是口服小檗堿能夠降低α-甲基苯丙氨酸誘導的苯丙酮尿癥模型乳鼠血中的苯丙酮酸的含量，同時升高血中酪氨酸的含量、使血中苯丙氨酸/酪氨酸比值下調；相應地，治療后的苯丙酮尿癥模型SD乳鼠腦中多巴和多巴胺的含量也顯著性升高。而腹腔注射小檗堿組和偽無菌動物口服小檗堿組則沒有明顯藥效。小檗堿類似物藥根堿和二氫小檗堿經口服后，同樣可以降低ICR小鼠血中苯丙酮酸、苯丙氨酸/酪氨酸的比值。

口服小檗堿增加了苯丙酮尿癥模型乳鼠大腦中多巴和多巴胺的表達，而多巴胺是人類最重要的神經遞質之一。目前，臨床上用于治療小兒苯丙酮尿癥缺乏有效藥物，而口服小檗堿可以改善苯丙氨酸的代謝通路，增加了苯丙氨酸向酪氨酸的生物合成、減少苯丙氨酸向苯丙酮酸的生物轉化；酪氨酸合成的增加，激活了多巴-多巴胺的合成通路，使得大腦中多巴胺的表達顯著性增大。因此，在本專利中描述了口服小檗堿或其活性代謝產物、以及其藥學上可接受的鹽可以降低SD乳鼠或ICR小鼠血中苯丙酮酸的含量、血中苯丙氨酸/酪氨酸的比值，從而增加大腦多巴和多巴胺的含量，提示小檗堿或其活性代謝產物、以及其藥學上可接受的鹽具有預防和/或治療苯丙酮尿癥的應用，而其作用機制可能與腸道菌調控下的腸-腦軸通路有關。

發明內容

本發明要解決的技術問題是提供一類新的預防和/或治療苯丙酮尿癥的藥物。

為解決本發明的技術問題，本發明提供如下技術方案：

本發明提供了如結構式(I)所示的小檗堿或其活性代謝產物、以及其藥學上可接受的鹽在制備預防和/或治療苯丙酮尿癥藥物中的應用

(Ⅰ)。

其中，所述的小檗堿活性代謝產物包括如結構式(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)所示的藥根堿、二氫小檗堿、唐松草分定、小檗紅堿、曲亞甲基小檗堿、巴馬汀、非洲防己堿，