[發(fā)明專利]小檗堿及其可形成鹽的腸溶微丸、其制備及應用

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201810305096.0
• 申請日: 2018-04-08
• 公開（公告）號: CN108685870A
• 公開（公告）日: 2018-10-23
• 發(fā)明（設計）人: 蔣建東;王璐璐;韓燕星;鄭穩(wěn)生
• 申請（專利權）人: 中國醫(yī)學科學院藥物研究所
• 主分類號: A61K9/50
• 分類號: A61K9/50;A61K31/4375;A61K47/32;A61K47/10;A61P3/06;A61P3/10;A61P3/04;A61P1/16
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發(fā)明公開了一種小檗堿及其可形成鹽腸溶微丸、其制備方法及其在制備治療高血糖、高血脂、肥胖、脂肪肝等多種代謝性疾病藥物中的應用。所述小檗堿及其可形成鹽的腸溶微丸從內到外依次包括空白丸芯、藥物層、隔離層、腸溶層、保護層。藥物層包括小檗堿和/或小檗堿可形成的鹽、分散劑、粘合劑、表面活性劑。本發(fā)明小檗堿及其可形成鹽腸溶微丸的制備方法是流化床空氣懸浮法或液滴噴霧干燥法。采用本發(fā)明制備的腸溶微丸可遮蓋小檗堿苦味，減少藥物對胃黏膜刺激性，降低臨床使用不良反應提高病人的依從性，在胃中幾乎不釋放，進入腸道后迅速釋放，生物利用度高。適用于治療高血糖、高血脂、肥胖、脂肪肝等多種代謝性疾病。

技術領域

本發(fā)明涉及藥物制劑及應用領域，具體地說，設計一種小檗堿及其可形成鹽腸溶微丸的制備方法，應用于高血糖、高血脂、肥胖、脂肪肝等代謝性疾病的治療。

背景技術

小檗堿(Berberine，BBR)在我國已經有很長的臨床應用歷史，過去主要作為抗菌藥物治療細菌性腹瀉，其療效和安全性均得到普遍認可。通過對中藥單體的篩選，我們首次發(fā)現(xiàn)小檗堿能上調肝細胞低密度脂蛋白受體(LDLR)的表達，并且在體內具有明確的降血脂療效。隨后更多的研究也證明了小檗堿在高血脂、高血糖、肥胖以及脂肪肝等代謝性病中的治療作用。

小檗堿0.5克每天2次口服給藥治療3個月后，能使32例初治的高膽固醇血癥患者血清總膽固醇、甘油三酯和低密度脂蛋白膽固醇濃度分別下降29％、35％和25％。所有患者在小檗堿治療后未出現(xiàn)明顯不良反應。小檗堿還能使患者的肝功能得到改善。小檗堿100mg/kg/d口服治療10天后能使高血脂金黃地鼠的血清總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇濃度分別下降37％和42％，并使地鼠肝臟中低密度脂蛋白受體(LDLR)mRNA和蛋白的平均表達水平分別上調2.5倍和1.6倍，而且能顯著減少肝組織中中性脂肪的含量。因為小檗堿腹腔給藥同樣能顯著降低膽固醇水平，而且小檗堿口服給藥后動物糞便中脂類物質的含量較對照組無明顯變化，提示口服小檗堿不影響腸道中膽固醇等脂類物質的吸收。

我們對小檗堿上調LDLR表達的分子機理研究表明，小檗堿增加LDLR表達的作用不受培養(yǎng)基中膽固醇濃度高低的影響。小檗堿上調LDLR表達的機制與他汀類藥物不同，對小檗堿啟動子的轉錄活性沒有影響。小檗堿作用后能使細胞中LDLRmRNA的降解速度明顯減慢，使其半衰期(T_1/2)延長2倍以上。說明小檗堿主要在轉錄后水平通過增加LDLRmRNA的穩(wěn)定性來上調其表達。小檗堿增加LDLRmRNA穩(wěn)定性的機制與LDLR mRNA的3’端非翻譯區(qū)(UTR)有關。針對小檗堿的反應元件位于LDLR3’UTR的5’端，是包含ARE和UCAU序列的片段。小檗堿在體外能迅速激活肝細胞的ERK信號轉導途徑，ERK的激活是小檗堿上調LDLR表達所必需的。【附圖1】化學構效研究發(fā)現(xiàn)，小檗堿結構中7號位上的季胺鹽的N正離子對其活性起著關鍵性的作用。對于降甘油三酯的分子機理的研究還發(fā)現(xiàn)，小檗堿可以激活肝細胞中的PKC的活性，從而使下游的蛋白活化胰島素受體(InsR)啟動子的功能，進而增加細胞表面InsR的表達。InsR表達的上調進一步增加了細胞糖耗量，并在細胞、動物和臨床顯示出降血糖的作用。小檗堿的降脂作用與降糖作用協(xié)同，使甘油三酯明顯下降。這一特征使其在藥效上優(yōu)于他汀類。【附圖3】

最新研究發(fā)現(xiàn)，飲食結構可影響哺乳類動物腸道內各菌屬組成和數(shù)量，腸道菌群失衡與肥胖和糖尿病等相關代謝性疾病的發(fā)生有關，我們的研究證明，小檗堿可以通過調節(jié)腸道菌群結構發(fā)揮降糖、降脂作用，我們進一步的研究發(fā)現(xiàn)，小檗堿可刺激腸道菌產出短鏈脂肪酸(特別是丙酸、丁酸)，吸收進入體內協(xié)同達到調節(jié)血糖、血脂的作用。【附圖2】

作為治療代謝性疾病如降糖、降脂以及治療肥胖和脂肪肝的藥物，小檗堿安全性好，可長期服用，【附圖4】但是小檗堿性味苦寒，味道極苦且對胃黏膜有一定刺激性，影響了其臨床應用。減少藥物的不良反應同時掩蓋藥物苦味，提高病人使用的順應性，解決小檗堿治療臨床代謝性疾病中的實際問題，使此項中國原創(chuàng)藥物更好地服務大眾具有極大社會意義，也是該品種研究的技術難點與熱點。