[發明專利]一種米托蒽醌的半合成方法

在審

• 申請號: 201810296342.0
• 申請日: 2018-03-30
• 公開（公告）號: CN108395379A
• 公開（公告）日: 2018-08-14
• 發明（設計）人: 王明明
• 申請（專利權）人: 南京醫科大學康達學院
• 主分類號: C07C221/00
• 分類號: C07C221/00;C07C225/36
• 代理公司: 南京鼎傲知識產權代理事務所(普通合伙) 32327
• 代理人: 王晶

本發明公開了一種米托蒽醌的半合成方法，通過一步法進行原料藥的合成，然后進行后續的精制工藝，得到鹽酸米托蒽醌藥品，合成步驟簡單，合成周期短，反應條件溫和，產品產率高。

技術領域

本發明屬于化學領域，具體涉及一種米托蒽醌的半合成方法。

背景技術

米托蒽醌是一類上世紀70年代研發的一線抗腫瘤類藥物，臨床采用其鹽酸鹽注射液，應用于惡性淋巴瘤、乳腺癌和急性白血病的治療。米托蒽醌通過作用于DNA的雙螺旋結構，導致DNA鏈的裂解，可作用于任一細胞周期的腫瘤細胞，相對于阿霉素等一線抗癌藥物，米托蒽醌的抗腫瘤作用強、水溶性高、心毒性低、骨髓抑制作用小，具有廣闊的應用前景。上世紀末該藥物的使用主要通過進口，現國內已有多家廠商生產，但是，對于藥物原料藥的合成工藝國內尚無專利報道。

米托蒽醌是一類化學藥物，通過化學合成制備，有文獻記載該產品及其衍生物母核的合成路線如下。

1)1,4-二羥基-6-氨乙基-9,10-蒽醌的合成。

2)1,4-二羥基-2-(4-丁胺基)-9,10-蒽醌的合成。

對于全合成的路線合成步驟長，路線復雜，產率低，副產物多，耗能高，生產成本高，不適于藥品原料藥的生產。

發明內容

本發明方法所要解決的技術問題是，針對以上現有技術的缺點，提出一種米托蒽醌的半合成方法，合成線路簡單，產率高，生產成本低，工作效率高。

為了解決上述技術問題，本發明是通過以下方式實現的：

步驟一、原料藥的合成：

①在室溫下，在250ml三頸瓶中加入10-12g的1,4,5,8-四羥基蒽醌隱色體，然后用含氮氣或氬氣的氣球排空250ml三頸瓶中的空氣；

②排空250ml三頸瓶中的空氣后，加入54-66ml的1,4二氧六環，開始攪拌，直至1,4,5,8- 四羥基蒽醌隱色體完全溶解于1,4二氧六環中；

③完成上述②之后，在恒壓滴定漏斗中加入32-40g的N-(2-羥乙基)乙二胺，然后向 250ml三頸瓶中滴加N-(2-羥乙基)乙二胺，在滴加過程中不斷的攪拌，滴加時間為13-18分鐘，滴加結束后，得到糊狀粘稠液體；

④完成上述③后，將裝有糊狀粘稠液體的250ml三頸瓶放在水浴鍋中加熱，控制溫度為50℃-55℃，在該溫度下反應2-3小時，反應結束后，得到藍褐色或藍紫色油狀液體，即產物D；

⑤將得到的產物D倒入具塞廣口瓶中，并加入150-200ml無水乙醇，并記錄此時的液體刻度，然后將具塞廣口瓶放入到水浴鍋中，控制熱溫度為55℃—60℃，并不斷的向具塞廣口瓶中通入用無水硫酸鈣干燥過的干燥氧氣,并且在55℃—60℃溫度下，緩慢氧化4-6小時，直至反應液體的顏色轉變為亮藍色；

⑥將得到的亮藍色液體放冷至室溫，并在具塞廣口瓶中補充乙醇余量，直到上述⑤的液體刻度，在室溫下靜置12-36小時，然后將亮藍色液體倒入布氏漏斗中進行減壓抽濾得到藍色原料藥晶體，即產物E；

步驟二、原料藥的精制：

①在燒杯中，按照無水乙醇與正己烷的體積比為3:1的比例配制混合液150ml-200ml；

②稱取8-12g的產物E，倒入具塞三頸瓶中，然后向具塞三頸瓶中倒入上述①中的混合液，將具塞三頸瓶放入水浴鍋中，進行攪拌溶解，溶解溫度控制為53-56℃，完全溶解后，再向具塞三頸瓶中加入活性炭，不斷地攪拌并進行熱回流，熱回流的溫度控制為65-70℃，熱回流的時間控制為15-30分鐘，熱回流結束后，立即進行減壓抽濾，得到濾液，將得到的濾液放冷，通過冰浴過夜析出晶體，然后進行減壓抽濾得到藥品晶體；