[發明專利]一種2-(三甲硅基)乙氧甲基氯的合成方法

有效

• 申請號: 201810279569.4
• 申請日: 2018-04-01
• 公開（公告）號: CN108409776B
• 公開（公告）日: 2021-06-25
• 發明（設計）人: 崔家乙;伍有本;艾楊保
• 申請（專利權）人: 蘭州紫東藥業有限公司
• 主分類號: C07F7/08
• 分類號: C07F7/08
• 代理公司: 南京眾聯專利代理有限公司 32206
• 代理人: 顧進

本發明提供一種2?(三甲硅基)乙氧甲基氯的合成方法。該方法包括如下步驟：(1)氯甲基化反應：取溴乙醇、正己烷、多聚甲醛、濃硫酸，加入反應瓶中，開啟攪拌，體系降溫至?5?0℃，通入HCL氣體，至原料小于5％，停止通氣，進行反應后處理得氯甲基化中間體；(2)取代反應：取四氫呋喃，加入反應瓶中，開啟攪拌，冷卻至15℃，依次取正丁基氯化鎂、正丁基鋰1L，加入反應液中，維持內溫25℃以下，加畢，保溫20?25℃攪拌，取步驟(1)中制得的氯甲基化中間體，緩慢滴加至反應液中，滴畢，保溫20?30℃反應，取三甲基氯硅烷，緩慢滴加至反應液中，保持溫度30℃以下，滴畢，保溫20?30℃反應，反應液減壓濃縮，回收有機溶劑和產品粗品，粗品水泵精餾，得產品。本發明成本較低、收率較高、后處理方便穩定。

技術領域：

本發明涉及一種2-(三甲硅基)乙氧甲基氯的合成方法，屬于制藥技術領域。

背景技術：

2-(三甲硅基)乙氧甲基氯(SEM-Cl)作為常用有機硅保護劑，其功能選擇性備受青睞，是一種重要的有機合成中間體，在醫藥、生物、農藥合成方面均有著重要作用。但其價格昂貴、不易于保存、純度不高，一直以來都是生產者和使用者的關心之處，是急需解決的問題。

現有技術普遍采用的方案比較單一，以產品的關鍵中間體三甲基硅乙醇為主要中間體，通過氯甲基化得到最終產品。三甲基硅乙醇有以下合成方法：

(1)以2-溴乙酸乙酯和三甲基氯硅烷為主要原料，鋅粉為催化劑，經reformatsky反應偶聯，經氫化鋁鋰還原，制備中間體。

(2)以氯甲基三甲基硅烷為主原料，經格氏試劑和多聚甲醛反應，制備中間體。

(3)如中國專利申請CN101039949。三甲基硅乙醇為主原料，三甲基氯硅烷為氯代試劑，經多聚甲醛，合成目標產物。此工藝氯代試劑較貴，且操作復雜。

(4)如中國專利CN102617624。以三甲基氯硅烷、溴乙酸乙酯為主原料，合成三甲基硅乙醇中間體，再經多聚甲醛、氯化氫合成最終產品。此工藝合成中間體時，步驟復雜，輔料較貴；產品最終經氯化氫合成。

(5)如中國專利申請CN103408576。以溴乙醇為主原料，經氯甲基化、取代，兩步合成目標產物。路線簡單，具有較好的參考價值。但第一步反應過程中仍會有水生產，破壞中間體，產生雜質，降低收率。第二步取代時，單獨使用丁基鋰時，堿性太強，會有大量氯被取代的雜質，嚴重影響產品的收率和純度。單獨使用格氏試劑或強堿時，經反復試驗，始終無法重復反應情況。以上與資料情況不符，故仍需深入研究。

以上方法均存在很大不足。第一種方法以鋅粉為催化劑進行偶聯反應，再經氫化鋁鋰還原。反應劇烈，很難控制，且氫化鋁鋰成本很高，操作危險，后處理困難。此工藝整個成本非常高，且反應危險，不易控制，已被國外棄用。第二種方法所用原料氯甲基三甲基硅烷價格昂貴，成本較高。且這兩種方法，在最后都需要在酸性條件下，和氯化氫、多聚甲醛反應，制備最終產品，使產品即使在經過純化后，仍會有很強的酸性。但產品在酸性條件下不穩定，使得該工藝制備的產品總收率不高，純度不高，且不易保存。

發明內容：

本發明的目的是針對上述存在的問題一種2-(三甲硅基)乙氧甲基氯的合成方法，成本較低、收率較高、后處理方便穩定，有很重要的意義及很大的商業價值與前景。

上述的目的通過以下的技術方案實現：

一種2-(三甲硅基)乙氧甲基氯的合成方法，該方法包括如下步驟：