[發(fā)明專利]一種具備腫瘤引發(fā)靶向能力的復(fù)合納米藥物載體系統(tǒng)

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201810279050.6
• 申請日: 2018-03-31
• 公開（公告）號: CN108421047A
• 公開（公告）日: 2018-08-21
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 李草;陳輝;江兵兵;陳重銀
• 申請（專利權(quán)）人: 湖北大學
• 主分類號: A61K47/52
• 分類號: A61K47/52;A61K47/60;A61K47/69;A61K31/704;A61K31/4745;A61K31/337;A61P35/00
• 代理公司: 連云港聯(lián)創(chuàng)專利代理事務(wù)所(特殊普通合伙) 32330
• 代理人: 劉剛

1.一種具備腫瘤引發(fā)靶向能力的復(fù)合納米藥物載體系統(tǒng)的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：

S1、制備包含模板十六烷基三甲基溴化銨的介孔硅納米粒子；

S2、制備氨基功能化的介孔硅納米粒子；

S3、將D-葡萄糖酸溶液調(diào)節(jié)pH至5-6之間，加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽，冰水浴活化后，加入氨基功能化的介孔硅納米粒子，室溫下反應(yīng)12-36小時后，水和甲醇清洗，真空干燥后即得D-葡萄糖酸接枝的介孔硅納米粒子；

S4、將S2中得到的D-葡萄糖酸接枝的介孔硅納米粒子溶解在DMSO中，加入2,4,6-三甲氧基苯甲醛和對甲苯磺酸，在75-85℃反應(yīng)36-96小時，用去離子水清洗后凍干后即得苯甲醛修飾的介孔硅納米粒子；

S5、制備氨基功能化的β-環(huán)糊精；

S6、將S4中得到的苯甲醛修飾的介孔硅納米粒子分散在磷酸緩沖鹽溶液中，加入抗腫瘤藥物反應(yīng)后，加入氨基功能化的β-環(huán)糊精冰水浴中反應(yīng)，用磷酸緩沖鹽溶液和水清洗反應(yīng)產(chǎn)物后烘干；

S7、制備醛基化的聚乙二醇；

S8、將S6中產(chǎn)物和S7中產(chǎn)物分散在磷酸緩沖鹽溶液中，室溫反應(yīng)12-48小時后，磷酸緩沖鹽溶液和水洗滌烘干，即得所述具備腫瘤引發(fā)靶向能力的復(fù)合納米藥物載體系統(tǒng)。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種具備腫瘤引發(fā)靶向能力的復(fù)合納米藥物載體系統(tǒng)的制備方法，其特征在于，所述介孔硅納米粒子粒徑為100-300納米，所述抗腫瘤藥物為阿霉素、喜樹堿或紫杉醇。

3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的一種具備腫瘤引發(fā)靶向能力的復(fù)合納米藥物載體系統(tǒng)的制備方法，其特征在于，步驟S6中，S4得到的苯甲醛修飾的介孔硅納米粒子和抗腫瘤藥物的投料質(zhì)量比為2:1-10:1。

4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的一種具備腫瘤引發(fā)靶向能力的復(fù)合納米藥物載體系統(tǒng)的制備方法，其特征在于，步驟S6中，S4得到的苯甲醛修飾的介孔硅納米粒子和氨基功能化的β-環(huán)糊精的投料質(zhì)量比優(yōu)選1:1。

5.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的一種具備腫瘤引發(fā)靶向能力的復(fù)合納米藥物載體系統(tǒng)的制備方法，其特征在于，步驟S8中，S6的產(chǎn)物和S7的產(chǎn)物的投料質(zhì)量比為1:4-1:1。

6.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的一種具備腫瘤引發(fā)靶向能力的復(fù)合納米藥物載體系統(tǒng)的制備方法，其特征在于，S7中聚乙二醇的重均分子量為1500-2000。

7.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的一種具備腫瘤引發(fā)靶向能力的復(fù)合納米藥物載體系統(tǒng)的制備方法，其特征在于，S1中所述的包含模板十六烷基三甲基溴化銨的介孔硅納米粒子的制備方法如下：先將氫氧化鈉與十六烷基三甲基溴化銨溶解在二次水中并升溫至80℃，然后將正硅酸乙酯緩慢滴加至體系中，滴完后繼續(xù)攪拌2小時產(chǎn)生白色沉淀物，反應(yīng)結(jié)束后將產(chǎn)物離心出來并用二次水和甲醇洗滌多次，真空干燥后即得。

8.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的一種具備腫瘤引發(fā)靶向能力的復(fù)合納米藥物載體系統(tǒng)的制備方法，其特征在于，氨基功能化的介孔硅納米粒子的制備方法如下：先將包含模板十六烷基三甲基溴化銨的介孔硅納米粒子分散在甲醇中，再加入3-氨基丙基三乙氧基硅烷室溫反應(yīng)24小時，甲醇充分洗滌離心后真空干燥后即得到包含模板十六烷基三甲基溴化銨的氨基功能化介孔納米硅粒子；為了去除模板，需將上述產(chǎn)物在包含有濃鹽酸的甲醇中回流48小時，然后用二次水和甲醇多次洗滌，真空干燥后即得。

9.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的一種具備腫瘤引發(fā)靶向能力的復(fù)合納米藥物載體系統(tǒng)的制備方法，其特征在于，S7中所述醛基化的聚乙二醇的制備方法如下：將4-甲酰苯甲酸溶解在二氯甲烷中，加入二環(huán)己基碳二亞胺、4-二甲氨基吡啶室溫活化反應(yīng)24小時，后加入干燥的聚乙二醇室溫反應(yīng)24小時，過濾得到澄清溶液，溶液用飽和食鹽水萃取，有機層加入無水硫酸鈉除水，然后將除水后的溶液滴入冷的乙醚中得到白色固體抽濾后真空干燥即得。

10.一種具備腫瘤引發(fā)靶向能力的復(fù)合納米藥物載體系統(tǒng),其特征在于，通過權(quán)利要求1至9任一項所述的方法制備得到。