[發明專利]一種索拉非尼化合物的制備方法

在審

• 申請號: 201810277140.1
• 申請日: 2018-03-31
• 公開（公告）號: CN108341770A
• 公開（公告）日: 2018-07-31
• 發明（設計）人: 劉振騰;侯俊凱;楊靜;葛彩芹
• 申請（專利權）人: 山東羅欣藥業集團恒欣藥業有限公司
• 主分類號: C07D213/81
• 分類號: C07D213/81
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明公開了一種索拉非尼化合物的制備方法。本發明采用2?氯?5?氨基三氟甲苯與氰酸鈉反應制得化合物Ⅲ，4?溴苯酚(化合物Ⅳ)與化合物Ⅴ反應制得化合物Ⅵ，化合物Ⅵ與化合物Ⅲ反應得終產品索拉非尼(Ⅰ)。該反應所用原料廉價易得，工藝路線簡單，總收率高，副產物少，適合工業化生產。

技術領域

本發明涉及藥物的合成領域，具體涉及抗腫瘤藥物索拉非尼化合物的制備方法。

背景技術

索拉非尼(sorafenib)是由德國Bayer和Onxy公司共同研制開發的新型信號轉導抑制劑和多靶點抗腫瘤藥物。索拉非尼具有雙重的抗腫瘤作用：既可通過阻斷由RAF/MEK/ERK介導的細胞信號傳導通路而直接抑制腫瘤細胞的增殖，還可通過作用于VEGFR，抑制新生血管的形成和切斷腫瘤細胞的營養供應而達到遏制腫瘤生長的目的。

索拉非尼的化學名稱為4-{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-酰脲]-苯氧基}-吡啶-2-羧酸甲胺，具有式I所示的化學結構：

目前關于索拉非尼合成路線和制備方法報道情況如下：

1、專利WO0042012、WO2006034796、WO2006089150、WO2007059154、WO2007053574、US7235576等報道路線如下：

在最后一步反應中，現有技術將化合物2與異氰酸酯化合物5反應制得化合物1，但在制備化合物5中常用到光氣等劇毒性氣體，存在操作繁瑣，反應時間長、分離純化困難等問題，且異氰酸酯化合物5存在穩定性差，容易生成對稱脲副產物。

同時，化合物2與化合物6反應制備化合物1，化合物6的制備使用N，N-羰基二咪唑(CDI)制備，而N，N’-羰基二咪唑不穩定(CDI)，十分容易水解，且價格昂貴，不適合用于工業化生產。

2、專利CN 102875460A、US7351834報道的合成路線：

該路線以2-吡啶甲酸為起始原料，經氯取代、甲醇解、酰胺化得到中間體4-氯-2-(甲基氨甲酰基)吡啶7。然后7與對氨基苯酚發生親核取代反應，形成具有醚類結構的產物8，這一步反應中，對氨基苯酚結構中的氨基和酚羥基與化合物7的親核取代反應之間有一個競爭，導致產品收率降低。

發明內容

本發明的目的在于克服現有技術的缺陷，提供了一種新的索拉非尼化合物制備方法，該制備方法起始原料廉價易得，工藝路線簡單，總收率高，副產物少，適合工業化生產。

本發明合成路線如下：

一種索拉非尼化合物的制備方法，其特征在于所述制備方法包括如下步驟：

a、2-氯-5-氨基三氟甲苯與氰酸鈉反應制得化合物Ⅲ；

b、4-溴苯酚(化合物Ⅳ)與化合物Ⅴ反應制得化合物Ⅵ；

c、化合物Ⅵ與化合物Ⅲ在催化劑、配體、堿及有機溶劑中反應制得終產物索拉非尼(Ⅰ)。

其中，步驟a中2-氯-5-氨基三氟甲苯與氰酸鈉反應的摩爾比為1:1-2；反應溫度為20-50℃，進一步優選的反應溫度為40-50℃，反應時間為1-2h。