[發(fā)明專利]一種藥物阿伐那非重要中間體脲嘧啶-5-羧酸的制備方法

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201810242328.2
• 申請(qǐng)日: 2018-03-22
• 公開（公告）號(hào): CN108341785A
• 公開（公告）日: 2018-07-31
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 郭利兵;范麗明
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 鄭州蓋科科技有限公司
• 主分類號(hào): C07D239/557
• 分類號(hào): C07D239/557
• 代理公司: 新鄉(xiāng)市平原智匯知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 41139
• 代理人: 路寬

本發(fā)明公開了一種藥物阿伐那非重要中間體脲嘧啶?5?羧酸的制備方法，屬于藥物合成的技術(shù)領(lǐng)域。本發(fā)明的技術(shù)方案要點(diǎn)為：以胸腺嘧啶為起始物料，經(jīng)過活性炭負(fù)載催化劑作用下，用氧氣經(jīng)一步氧化制得脲嘧啶?5?羧酸。本發(fā)明具有收率高、成本低、經(jīng)濟(jì)環(huán)保和適用于產(chǎn)業(yè)化等優(yōu)點(diǎn)，是一種具有工業(yè)生產(chǎn)價(jià)值的合成方法。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種藥物阿伐那非重要中間體脲嘧啶-5-羧酸的制備方法。

背景技術(shù)

脲嘧啶-5-羧酸是合成藥物阿伐那非的重要中間體，阿伐那非是用于治療男性勃起功能障礙的高先擇性PDE-5抑制劑，該藥由于口服吸收快，比西地那非、伐他那非等具有起效時(shí)間短的優(yōu)勢(shì)而受到青睞。

目前合成脲嘧啶-5-羧酸的方法有：1、通過原甲酸三乙酯和丙二酸二乙酯反應(yīng)獲得中間體乙氧基甲叉丙二酸二乙酯，繼而在堿性條件下關(guān)環(huán)生成脲嘧啶-5-羧酸甲酯，最后經(jīng)酯水解獲得脲嘧啶-5-羧酸（Free Radical Biology & Medicine, 104, 249-261;2017；Chemical & Pharmaceutical Bulletin, 29(11), 3181-90; 1981；ChemicalResearch in Toxicology, 28(12), 2352-2363; 2015；PCT Int. Appl., 2008146914；PCT Int. Appl., 2011019405；Jpn. Kokai Tokkyo Koho, 2010208945.）；2、以尿嘧啶為原料制備5-氰基尿嘧啶，然后水解得脲嘧啶-5-羧酸（Anti-Infective Agents, 10(1),55-71; 2012.）；3、以尿嘧啶為原料經(jīng)與甲醛反應(yīng)生成5-羥甲基尿嘧啶，繼而氧化的5-醛基尿嘧啶，繼續(xù)氧化得脲嘧啶-5-羧酸（Canadian Journal of Chemistry, 83(10), 1731-1740; 2005.）。

在已有報(bào)道的合成路線中，要么存在反應(yīng)用到劇毒試劑氰化銅，要么存在反應(yīng)步驟長(zhǎng)、收率低等問題，都不適合工業(yè)化生產(chǎn)。胸腺嘧啶（Thymine）是胸腺中分離得到的一種嘧啶堿，現(xiàn)在市場(chǎng)可大量供應(yīng)，而且價(jià)格便宜。目前尚未見相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道直接由胸腺嘧啶氧化獲得脲嘧啶-5-羧酸的方法。經(jīng)查閱嘧啶環(huán)上甲基氧化比普通苯環(huán)上的甲基氧化要難度大一些。目前關(guān)于嘧啶環(huán)上甲基直接氧化制備羧酸報(bào)道較少（Journal of the SerbianChemical Society, 54(9-10), 563-5; 1989；Khimiya GeterotsiklicheskikhSoedinenii, (3), 371-5; 1988。），主要用的氧化劑為高錳酸鉀。還有其它一些吡啶環(huán)上甲基的氧化，也主要是采用重鉻酸鉀、高錳酸鉀等氧化劑。因此開發(fā)一條簡(jiǎn)便的、綠色的適合工業(yè)化生產(chǎn)的脲嘧啶-5-羧酸合成工藝具有重要的現(xiàn)實(shí)意義。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明解決的技術(shù)問題是提供了一種藥物阿伐那非重要中間體脲嘧啶-5-羧酸的制備方法，該方法以胸腺嘧啶為起始物料經(jīng)一步氧化反應(yīng)制得脲嘧啶-5-羧酸，具有收率高、成本低、經(jīng)濟(jì)環(huán)保和適用于產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)等優(yōu)點(diǎn)，是一種具有工業(yè)生產(chǎn)價(jià)值的合成方法。

本發(fā)明為解決上述技術(shù)問題采用如下技術(shù)方案，一種藥物阿伐那非重要中間體脲嘧啶-5-羧酸的制備方法，其特征在于具體步驟為：（1）在反應(yīng)容器中加入活性炭和去離子水，再加入四水合乙酸鎳、一水合乙酸銅、四水合乙酸鈷、四水合乙酸錳和六水三氯化鐵，超聲混合吸附，過濾，負(fù)載后的活性炭加入質(zhì)量濃度為30%的雙氧水，超聲后過濾，去離子水洗滌，烘干得到催化劑；（2）在高壓反應(yīng)釜中加入胸腺嘧啶、溶劑水、質(zhì)量濃度為30%的雙氧水和1-羥基-1,2,3-苯并三嗪-4(3H)-酮，再加入步驟（1）制得的催化劑，將高壓反應(yīng)釜內(nèi)置換為氧氣氛圍，加熱至100-150℃反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)液冷卻，過濾，濃縮，剩余物在冰水混合物中冷卻析晶，析出白色固體脲嘧啶-5-羧酸。