[發明專利]抑制或下調AKAP12基因表達的試劑在制備腫瘤放療增敏藥物中的應用

有效

• 申請號: 201810241437.2
• 申請日: 2018-03-22
• 公開（公告）號: CN108464987B
• 公開（公告）日: 2020-05-22
• 發明（設計）人: 陳媛媛;蔡建明;高福;楊彥勇;雷霄;郭佳銘;李百龍;崔建國;劉哲;許洋;劉蕾;曲紅金
• 申請（專利權）人: 中國人民解放軍第二軍醫大學
• 主分類號: C12N15/113
• 分類號: C12N15/113;A61K31/7088;A61K31/713;A61P35/00
• 代理公司: 上海元一成知識產權代理事務所(普通合伙) 31268
• 代理人: 趙青

本發明涉及基因藥物領域，具體是抑制或下調AKAP12基因表達的試劑在制備腫瘤放療增敏藥物中的應用。本發明提供了AKAP12基因和抑制或下調AKAP12基因表達的試劑的新應用，能夠有效提高腫瘤細胞的放射敏感性。

技術領域

本發明涉及基因藥物領域，具體地說，是抑制或下調AKAP12基因表達的試劑在制備腫瘤放療增敏藥物中的應用。

背景技術

肺癌是我國非常常見的腫瘤之一，根據我國居民死因調查的結果，肺癌死亡率從20世紀70年代中期至90年代初期的20年增加近1.5倍，是增長最快的惡性腫瘤。肺癌一般指的是肺實質部的癌癥，通常不包含其他肋膜起源的中胚層腫瘤，或者其他惡性腫瘤如類癌、惡性淋巴瘤，或是轉移自其他來源的腫瘤。肺癌占了肺實質惡性腫瘤的90-95％。近50年來，世界上很多國家的肺癌發病率和死亡率呈急劇上升趨勢。根據世界衛生組織的數據，肺癌目前是全世界癌癥死因的第一名，約占全部惡性腫瘤的19％。全世界每年的新增病例超過120萬。在男性腫瘤死因中已居首位，在女性中僅次于乳腺癌居第二位。男女患病率為2.3:1。目前已知肺癌的發生有多個危險因素，如吸煙，環境污染，職業暴露，肺部慢性疾病和人體自身免疫力下降等因素，存在危險因素的個體患肺癌的概率會增加。相應的預防肺癌的發生就要減少危險因素暴露，如戒煙，在石棉等暴露環境中工作使用保護面罩等。肺癌的病因至今尚不完全明確，但是嚴重影響了患者的生命健康和生存質量。目前肺癌的主要治療手段包括手術治療、放射治療、化學治療及靶向治療。其中，放射治療是是治療非小細胞肺癌的重要手段，但很多患者出現輻射抵抗，治療效果不如人意。腫瘤對輻射不敏感或對輻射產生抗拒性，是放射治療難以根治惡性腫瘤的主要原因之一。

A型激酶錨定蛋白12(A—kinaseanchoring protein12，AKAP12)是A型激酶錨定蛋白家族的成員之一。AKAP12是一種細胞支架蛋白，其基因定位于6q24-q25.2，其表達產物最初是由Gordon從重癥肌無力患者的血清中獲得。目前研究發現，AKAP12能夠錨定一些關鍵信號分子，從而調節蛋白激酶A(proteinkinase A，PKA)、蛋白激酶C(proteinkinase C，PKC)和細胞周期素D1(cyclinD1)等多條信號途徑。AKAP12是通過與PKA、PKC、鈣調蛋白、磷酸酯酶、B2-腎上腺素受體等多種分子形成信號復合物，以此參與cAMP-PKA、PKC及其他信號轉導通路，促進局部信號轉導的效率和反應特異性，從而輔助細胞運動，調節細胞分泌和有絲分裂。大量研究表明，AKAP12是一種腫瘤抑制基因；且在多種人類腫瘤中表達下調或缺失，但在放療耐受腫瘤中高表達；同時研究發現，AKAP12不僅能夠抑制腫瘤發生，而且能夠抑制腫瘤轉移。這些研究表明，AKAP12與腫瘤的發生發展密切相關。

然而抑制或下調AKAP12基因表達的試劑在制備腫瘤放療增敏藥物中的應用國內外至今無人報道。

發明內容

本發明的目的在于提供抑制或下調AKAP12基因表達的試劑的新用途，即抑制或下調AKAP12基因表達的試劑在制備腫瘤放療增敏藥物中的應用。

為了實現上述目的，本發明的第一方面，提供抑制或下調AKAP12基因表達的試劑在制備腫瘤放療增敏藥物中的應用。

進一步的，所述的抑制或下調AKAP12基因表達的試劑是通過RNA干擾(RNAi)沉默AKAP12基因的試劑。

進一步的，所述的抑制或下調AKAP12基因表達的試劑是靶向AKAP12基因的siRNA，包括正義鏈和反義鏈，所述的正義鏈的核苷酸序列如SEQ ID NO:1所示；所述的反義鏈的核苷酸序列如SEQ ID NO:2所示。

正義鏈：5’-AGACGGAUGUAGUGUUGAA-3’(SEQ ID NO:1)；

反義鏈：5’-UUCAACACUACAUCCGUCU-3’(SEQ ID NO:2)；

正義鏈和反義鏈都在3’端再加上TT以增加siRNA的穩定性。