[發(fā)明專(zhuān)利]用于拮抗肺損傷的中藥單體組合物及其應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201810240899.2
• 申請(qǐng)日: 2018-03-22
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN108309967B
• 公開(kāi)（公告）日: 2020-12-22
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 曹珂;付志萍;郝建新;徐軍;潘俊輝;王鵬
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 廣州呼吸健康研究院;廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院
• 主分類(lèi)號(hào): A61K31/352
• 分類(lèi)號(hào): A61K31/352;A61K31/704;A61K31/192;A61P1/00;A61P31/16
• 代理公司: 廣州海心聯(lián)合專(zhuān)利代理事務(wù)所(普通合伙) 44295
• 代理人: 馬赟齋

本發(fā)明公開(kāi)了一種用于拮抗肺損傷的中藥單體組合物，其主要有效成分包括槲皮素、甘草酸和阿魏酸。本發(fā)明還公開(kāi)了所述中藥單體組合物的應(yīng)用。本發(fā)明提供的中藥單體組合物通過(guò)激活cAMP依賴(lài)的CFTR，一方面調(diào)節(jié)呼吸道免疫系統(tǒng)，避免因抑制免疫耐受機(jī)制缺失或受到抑制導(dǎo)致過(guò)度免疫應(yīng)答而產(chǎn)生病理性損傷，另一方面抑制肺纖維化，促進(jìn)已經(jīng)損傷的細(xì)胞向正常的細(xì)胞修復(fù)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及抗肺損傷的藥物，尤其涉及用于拮抗肺損傷的中藥單體組合物。本發(fā)明還涉及所述中藥單體組合物的應(yīng)用。

背景技術(shù)

呼吸道固有免疫系統(tǒng)是機(jī)體防御病原微生物的第一道防線。研究表明：機(jī)體通過(guò)模式識(shí)別受體(PRRs)識(shí)別病原微生物的病原相關(guān)分子模式(PAMPs)，啟動(dòng)抵抗病原體的固有免疫應(yīng)答，通過(guò)釋放炎癥因子、趨化因子等，募集免疫吞噬細(xì)胞到肺內(nèi)，清除細(xì)胞內(nèi)外入侵的病原體，這一炎癥過(guò)程會(huì)引起組織細(xì)胞損傷。與此同時(shí)，機(jī)體也能啟動(dòng)免疫耐受機(jī)制控制炎癥反應(yīng)的程度，防止組織細(xì)胞損害。免疫耐受機(jī)制缺失或受到抑制可導(dǎo)致過(guò)度免疫應(yīng)答而產(chǎn)生免疫病理性損傷。如高致病性禽流感病毒H5N1的血凝素蛋白(hemagglutinin，HA)通過(guò)誘導(dǎo)JAK3異常激活可抑制免疫炎癥調(diào)節(jié)因子CFTR的負(fù)調(diào)控NF-κB轉(zhuǎn)錄的功能，抑制機(jī)體的免疫耐受機(jī)制，加劇免疫應(yīng)答炎癥反應(yīng)，進(jìn)而促進(jìn)肺的免疫病理性損傷的發(fā)生。

囊性纖維化跨膜傳導(dǎo)調(diào)節(jié)因子(cystic fibrosis transmenbrane conductanceregulator，CFTR)是一種環(huán)腺苷酸(cAMP)激活的ATP門(mén)控性氯離子(Cl^-)通道。主要為氯離子跨上皮運(yùn)動(dòng)提供選擇性通道，對(duì)于跨上皮的鹽類(lèi)運(yùn)輸、液體流動(dòng)和離子濃度調(diào)節(jié)等具有重要的決定作用。呼吸道纖毛被粘液層浸潤(rùn)，在正常的黏液中，纖毛能來(lái)回?cái)[動(dòng)，將黏液及其附著的各種病原體等有害物質(zhì)定向輸送，使呼吸道免受刺激。粘液層功能受CFTR調(diào)節(jié)。CFTR的氯離子通道同Ca²⁺活化的氯離子通道協(xié)同分泌Cl^-，并將細(xì)胞內(nèi)水溶性的蛋白質(zhì)和其他大分子隨著水分分泌到呼吸道粘膜。同時(shí)，CFTR氯離子通道限制呼吸道上皮內(nèi)流的Na⁺通道的活性，進(jìn)而限制呼吸道粘膜中水分的重吸收，從而維持呼吸道粘液的正常，保證呼吸道清除的功能。當(dāng)呼吸道缺乏CFTR時(shí)，上皮內(nèi)的Na⁺通道過(guò)度開(kāi)放，黏液中過(guò)多的Na⁺轉(zhuǎn)移進(jìn)細(xì)胞，水分同時(shí)從黏液中轉(zhuǎn)移到血液中去。黏液變得更加稠厚，鞭毛的擺動(dòng)受阻，輸送功能減弱，會(huì)繼發(fā)持續(xù)性細(xì)菌感染，引起上皮的大面積免疫炎癥損傷。此外，上皮細(xì)胞的損傷還會(huì)導(dǎo)致具有促炎作用的神經(jīng)酰胺的堆積，不僅擴(kuò)大病毒感染或是細(xì)菌感染引起的炎癥反應(yīng)，而且還會(huì)進(jìn)一步降低機(jī)體對(duì)銅綠假單胞桿菌的清除。

另外，還有大量的證據(jù)顯示，CFTR同時(shí)也是NF-κB信號(hào)通路的復(fù)性調(diào)節(jié)因子。突變肺組織上皮CFTR離子通道，會(huì)引起由于NF-κB過(guò)度活化而產(chǎn)生大量促炎因子，進(jìn)而加速肺的免疫損傷。如果采用特異性CFTR抑制劑CFTRinh-172體外干預(yù)抑制氣管上皮的CFTR通道，同樣可以模仿這種氣道的高炎癥反應(yīng)。除此之外，氣道內(nèi)的高促炎環(huán)境，還會(huì)導(dǎo)致大量巨噬細(xì)胞的浸潤(rùn)。雖然募集的巨噬細(xì)胞在一定程度上可以吞噬細(xì)菌、死亡的上皮細(xì)胞，募集中性粒細(xì)胞，還可以促進(jìn)DC的成熟，T細(xì)胞活化，始動(dòng)適應(yīng)性免疫。但是在囊性纖維化患者的肺組織中發(fā)現(xiàn)，巨噬細(xì)胞內(nèi)NF-κB和MAPK信號(hào)通路會(huì)過(guò)度活化，釋放更多的促炎因子和趨化因子，如IP-10、IL-6、IL-8、MCP-1、MIP-1α、MIP-1β和RENTES，反而加重了肺組織的損傷，導(dǎo)致嚴(yán)重的肺部炎癥。并且，還有研究發(fā)現(xiàn)囊性纖維化患者肺組織中的巨噬細(xì)胞同中性粒細(xì)胞的吞噬功能?chē)?yán)重下降，導(dǎo)致肺組織嚴(yán)重感染。綜上，CFTR作為一種免疫炎癥調(diào)節(jié)因子具有免疫耐受功能。

CFTR功能由細(xì)胞內(nèi)cAMP水平調(diào)節(jié)，而細(xì)胞內(nèi)cAMP水平受腺苷酸環(huán)化酶(AC)和磷酸二酯酶(PDE)活性調(diào)控。cAMP水平升高激活CFTR，增強(qiáng)機(jī)體免疫耐受，抑制免疫炎癥損傷。同時(shí)升高的cAMP還能通過(guò)cAMP-PKA抑制Jagged1/Notch1信號(hào)通路，抑制肺纖維化的發(fā)生。

發(fā)明內(nèi)容